【衡道丨文献】从brachyury在脊索瘤中的表达，看免疫组化的复杂性

脊索瘤是具有脊索分化的恶性肿瘤，其诊断一般是根据典型部位（主要位于包括骶尾部、颅底、椎骨在内的中轴骨）、特征性形态学表现（软骨黏液样基质、特征性的空泡细胞）、免疫组化有CK和brachyury的共表达（个别亚型例外）而做出。由于和脊索瘤形态类似的病种繁多，因此免疫组化brachyury在该肿瘤的诊断中帮助极大。不过，随着临床应用经验的增加，关于该指标也有诸多注意事项。

本文由武汉市黄陂区中医医院病理科王强医师结合最近阅读的几篇文献，对该标记应用中的某些注意事项进行了如下总结，供相关医师参考。

武汉市黄陂区中医医院

病理科

王强医师

一

Brachyury表达于脊索瘤时，其阳性着色部位既有细胞核阳性者，又有胞质阳性者；文献中报道这两种情况的几率分别为53.2%（33/62）、59.7%（37/62）；且胞质着色的情况与细胞核着色密切相关（p<0.0001）。

图1.（A）一例脊索瘤，形态学表现为典型的大而嗜酸性细胞，常见胞质内空泡；免疫组化brachyury细胞核阳性（B）；该标记在胎儿的脊索总是阴性（C）。

二

用于脊索瘤诊断时，Brachyury不仅可以用于组织学标本，还可用于细针穿刺细胞学标本。

图2.一例脊索瘤实例。（A）MRI表现为骶骨的较大、异质性、破坏性肿物，有软组织受累；（B）细胞涂片中，可见大量羽毛状、异染性间质，并伴多边形细胞，胞质内有空泡；免疫组化瘤细胞弥漫阳性表达EMA（C），S100阳性（D），brachyury为弥漫性细胞核着色（E）。

三

用于脊索瘤诊断时，brachyury的阳性率高达99%，某些特殊亚型中也可见该标记阳性，如低分化脊索瘤；但新确定的亚型-去分化脊索瘤则不表达。

图3.一例脊索瘤实例。（AB）细胞涂片中，瘤细胞呈片状及簇状，有显著核仁；高倍镜下，核仁明显，有核内包涵体；（C）活检证实为脊索瘤；免疫组化瘤细胞弥漫表达AE1/AE3（D），同时brachyury为弥漫阳性（E）。

图4.一例低分化脊索瘤实例。（AB）细胞涂片中，细胞数量丰富，细胞核深染，有显著核仁，胞质中等量至丰富，淡染，局灶有胞质内空泡；细胞有显著多形性，且有多核细胞；（C）组织学切片证实为低分化脊索瘤，免疫组化弥漫阳性表达（D）。

四

Brachyury免疫组化检测时，除注意所用抗体的克隆号外，还需注意标本的储存时间。前者来说，不同的多克隆抗体在脊索瘤中的阳性率为75-100%不等，在脊索中的阳性率差异更大；后者来说，有研究表明，组织储存时间较长（如超过5年）、则brachyury表达的几率降低；而其他临床特征与brachyury的表达模式无相关性。

五

由于去分化脊索瘤可能会失去某些典型脊索标记的表达，且brachyury在脊索瘤中也并非100%阳性表达，因此考虑为脊索瘤的情况下，诊断中免疫组化应用需注意联合其他指标一起检测，如CK。

图5.一例74岁女性腰椎处的经典型脊索瘤（左），免疫组化brachyury（中）和CK-pan（右）均为阳性。

图6.一例6岁男孩蝶骨斜坡处的低分化脊索瘤（左），免疫组化brachyury（中）和CK-pan（右）均为阳性。

六

Brachyury细胞核阳性着色不仅见于脊索瘤，还见于生殖细胞肿瘤、小细胞癌、及其他罕见的癌和肉瘤。这也再次体现了免疫组化指标联合应用的重要意义。比如，文献指出，低分化脊索瘤和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤中均有SMARCB1的表达完全缺失，且半数非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤病例中会有brachyury的表达；不过，brachyury和CK的表达在低分化脊索瘤为弥漫、强阳性，而在非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤则为局灶性。

图7.2岁男孩小脑处的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（atypical tratoid/rhabdoid tumor）（左上），（右上）SMARCB1/INI1表达缺失，淋巴细胞和内皮细胞可作为内对照；brachyury部分阳性（左下），CK-pan部分阳性（右下）。

图8.一例刚出生的男孩前额处恶性横纹肌样肿瘤（左上），（左下）SMARCB1/INI1表达缺失，淋巴细胞和内皮细胞可作为内对照，brachyury部分阳性（左下），CK-pan部分阳性（右下）。

图9.Brachyury在脊索瘤和类似病种中的表达情况。（A）脊索瘤细胞中，细胞核强阳性、胞质中等程度阳性；（B）伴黏液样间质的软骨肉瘤，胞质阳性，但无细胞核着色；（C）肌上皮瘤，细胞核和胞质都有着色；（D）另一例软组织的肌上皮瘤，细胞核着色。

图10.生殖细胞肿瘤中的brachyury细胞核阳性表达。（A）精原细胞瘤，常见阳性；（B）胚胎性癌中的拟胚体（embryoid body）阳性，其外也有个别细胞阳性；（C）胚胎性癌中强阳性表达的区域；（D）卵黄囊瘤中局灶阳性。

图11.肺癌中的brachyury细胞核阳性表达。（A）最常见为小细胞癌的阳性；（B、C）图示两例腺泡状腺癌的局灶阳性；（D）胚胎型腺癌中的阳性表达。

图12.细胞核阳性表达brachyury的其他癌。（A）乳腺高级别浸润性导管癌的局灶阳性；（B）一例低分化前列腺癌的阳性；（C）子宫内膜癌的阳性；（D）卵巢子宫内膜样癌的阳性。

图13.黑色素瘤和肉瘤中brachyury的表达。（A）少数黑色素瘤细胞会有细胞核阳性；（B）偶有恶性神经鞘肿瘤也会出现细胞核阳性；（C）Ewing肉瘤中的细胞核强阳性；（D）滑膜肉瘤中散在阳性细胞。

总结

总之，免疫组化在临床病理诊断中的应用非常复杂，从具体指标来说，会涉及不同病种时候的敏感性、特异性；从免疫组化检测本身来说，则整个病理诊断过程中从标本采集、直至结果判读，都有诸多细节需要注意。本文中提到的brachyury——一个曾被视为脊索瘤特异性的免疫组化指标，也不例外。由此也可以体现免疫组化检测复杂性之一斑。

参考文献及书籍：

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2. Kohashi K, Yamamoto H, Yamada Y, Kinoshita I, Oda Y. Brachyury expression in intracranial SMARCB1-deficient tumors: important points for distinguishing poorly differentiated chordoma from atypical teratoid/rhabdoid tumor. Hum Pathol. 2021 Jun;112:1-8.

3. Dridi M, Boutonnat J, Dumollard JM, Peoc'h M, Karpathiou G. Patterns of brachyury expression in chordomas. Ann Diagn Pathol. 2021 Aug;53:151760.

4. Miettinen M, Wang Z, Lasota J, Heery C, Schlom J, Palena C. Nuclear Brachyury Expression Is Consistent in Chordoma, Common in Germ Cell Tumors and Small Cell Carcinomas, and Rare in Other Carcinomas and Sarcomas: An Immunohistochemical Study of 5229 Cases. Am J Surg Pathol. 2015 Oct;39(10):1305-12.

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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