造血干细胞移植患者肠内肠外营养支持研究进展

北京肿瘤医院方玉教授于近期举办的“第十一届陆道培血液病高峰论坛”上对造血干细胞移植的患者营养支持的方案及热点问题最新研究进展进行分享，为造血干细胞移植患者通过合理的营养支持实现更多生存获益提供思路借鉴。CCMTV血液频道特此整理，以飨读者。

营养与HSCT的关系及营养管理原则

造血干细胞移植（HSCT）是多种肿瘤、血液病、代谢和免疫疾病的主要治疗方法，其中同种异体造血干细胞移植（allo-HCT）仍然是血液恶性肿瘤患者得以治愈的首选方式，目前，中国allo-HCT 病例每年约为 1万例。其中大约一半的病例来自人类白细胞抗原单倍型相同的供体。

干细胞移植的患者营养不良发生率很高，影响因素较多。有研究表明，对于干细胞移植患者，allo-HSCT之前，约有10%~15%营养不足。allo -HSCT后4-6周内25% 的患者体重平均丢失 4.37%，甚至超过10%。这部分患者由于营养不良对其康复造成影响。移植患者治疗期间营养不良的影响因素主要包括，由于免疫抑制剂、化疗药物、抗生素等药物不良反应导致患者厌食、黏膜炎、腹泻、恶心呕吐、GVHD、感染等症状的发生，如既往有肿瘤患者多线化疗失败后进行造血干细胞移植手术，术后并发脓毒血症，肛周脓肿引起菌血症后持续发热抢救失败的病例，因此免疫抑制相关因素导致营养不良的风险很高。

综上，接受造血干细胞移植的患者术后营养不良可导致急性GVHD及复发风险的增加、生活质量下降、总生存率较低，严重影响患者的临床结局。

对于营养支持是否可改善移植患者的临床结局，早期临床试验结果显示，将接受全肠外营养与5%葡萄糖溶液水化(对照组)的患者进行了比较，试验结果显示肠外营养组无病生存期、总生存期较长。

基于此，有学者对营养支持途径（肠内vs肠外）进行有效性的比较，121例患者中，50%患者完全接受肠内营养支持，50%患者完全接受肠外营养支持，研究发现，对于完全接受肠内营养支持的患者，术后GVHD的发生及血小板减少恢复状况均优于完全肠外营养支持的患者。

同样，在对新辅助化疗食管癌患者营养支持途径（1/3肠内 vs 2/3肠外）有效性随机对照研究中发现，与肠外营养比较，肠内营养更易实施且中性粒细胞减少症发生率更少。

对于儿童患者接受异基因造血干细胞移植后，不同营养支持方式（完全肠外 vs 接受肠外后转为肠内 vs 完全肠内）术后并发症发生情况的回顾性研究结果表明，接受肠内营养支持的患者术后肠粘膜损伤、血流感染等并发症发生率低于肠外营养支持的患者。

基于上述研究结果，指南中建议HSCT患者术后应常规进行营养筛查并全程营养管理。包括早期筛查评定，并根据病情进展实时调整营养方案。最新2021年欧洲临床营养与代谢协会肿瘤患者营养治疗实践指南中指出，对于造血干细胞移植的患者建议通过早期筛查、营养评估、并在治疗期间保持合理的营养摄入及体育锻炼进而进行营养管理，与肿瘤患者营养支持一致。

其中，易被忽略的环节是营养评估，在早期筛查中发现营养不良风险后，需要进一步评估引起营养不良的原因。临床常用营养筛查工具为营养风险筛查2002（NRS2002），该标准具备循证医学证据支持。而营养不良诊断标准 （GLIM）仍需更多研究证实其合理性。

确定患者营养不良之后，需通过营养评估为患者制定营养支持方案，主要包括膳食调查、胃肠功能、炎症及电解质等化验指标、体能情况等方面综合评估，进而制定个体化方案。

需特别说明的是，在营养支持之前仍需进行营养诊断，包括饮食支持问题、临床相关问题等，因此，营养干预的整个流程是十分复杂的，才可为病人提供个体化的治疗方案。

2021年巴西造血干细胞移植的营养共识指出，对于不同治疗阶段，营养目标和管理重点是不同的，如治疗前，重点在于早期筛查，增加营养储备，良好的胃动力以便储备营养。而在应激期，无法实现营养供给，急性GVHD时期仅可提供滋养性肠内营养支持，因此，在HSCT之前，化疗结束一周内，一些患者需要部分或完全肠外营养支持。至恢复期后可逐渐增加营养供给，患者进入康复期后建议采用正常的生活方式进行恢复。 造血干细胞移植患者如何选择营养支持途径

在一项异基因造血干细胞移植后肠内和肠外营养支持比较meta-分析中发现， 肠内营养支持，降低了aGVHD的发生率，特别是III-IV级和肠道aGVHD。

主要原因主要为肠内营养具有对于维持肠道微生态系统及肠黏膜屏障的作用。短链脂肪酸是肠黏膜屏障的主要组成，保证肠黏膜屏障的正常功能，继而降低感染的发生。

因此，国内外指南均推荐对于造血干细胞移植患者进行营养支持治疗时，优先选择肠内营养途径，对于保护肠黏膜屏障，预防细菌移位，减少感染均发挥重要作用。

尽管如此，目前临床上有相当一部分患者仍然进行肠外营养支持，究其原因，主要由于肠外治疗较简单方便，患者依从性较高。对于营养支持途径的选择，无论是在移植后发生严重GVHD反应时选择肠外方式进行营养支持或在治疗中期不断根据患者情况实时调整方案，个人认为关键在于治疗时机的把控。原则为优先选择肠内途径，在治疗过程中，不断评估调整方案，即使在治疗初期诊断肠功能较差，可在几天后进行评估一旦肠功能恢复尽快采用肠内营养途径进行治疗。

唯一需采用全胃肠外营养（TPN）的情况为当患者发生严重的黏膜炎、难治性呕吐、重度腹泻、肠麻痹等肠内营养禁忌症时，其中常见为重度腹泻。

基于此，可采用肠内营养耐受评分表进行评估，主要针对危重症患者肠内营养耐受程度的评估，判断患者是否可以采用肠内方式进行营养支持治疗，评估过程十分复杂，需要营养师每日通过MDT方式进行评估，询问病人具体情况，肠道反应、每日能量摄入等。

HSCT患者是否需要补充谷氨酰胺等免疫营养素

对于HSCT患者是否需要免疫营养素的补充，目前缺乏足够临床数据证明补充鱼油、谷氨酰胺等免疫营养素可改善HSCT患者临床结局。特别是对谷氨酰胺的补充，目前存在争议，有研究表明，对于肿瘤患者谷氨酰胺或可促进肿瘤生长。但同样有研究表明，围大手术期，谷氨酰胺对于患者肠黏膜屏障的改善有一定益处，但对于肿瘤患者，特别是长期接受化疗的患者是否适用，仍需深入研究。同时不推荐采用完全无菌饮食，因为这并不可降低感染风险。

HSCT患者是否需要补充益生菌或益生元

对于HSCT患者营养支持是否需要补充益生菌或益生元，2023年发表的文章综述对微生物群在GVHD发病机制中的作用进行研究，并总结了预防和治疗微生物群损伤的干预措施。

研究发现，异基因造血干细胞移植的患者，无论接受化疗、放疗等治疗手段，均会影响肠黏膜屏障，导致功能性损伤及细菌移位。继而引起免疫应激反应和免疫炎症因子风暴，加重GVHD。

同时，移植期可发生严重的肠道微生态损伤，主要表现为移植前随着治疗深入，细菌丰度和数量均减少，并且损伤或不可逆。但抗生素治疗造成的组织损伤相对是可逆的，而干细胞损伤后肠道菌群紊乱较难纠正。

对于急性GVHD后，肠道稳态的恢复改善肠黏膜屏障损伤主要措施，首先饮食方面需要进行益生元的补充，为益生菌的生长提供能量。其次采用粪菌移植效果较好，但仍存在营养供给、个体化精准治疗等方面的问题，因此仍需更多的研究证实其有效性。此外，肠黏膜严重损伤的患者，若大量供给益生菌会增加菌群移位的风险。后生物元为短链脂肪酸，安全性相比于益生菌更优。

HSCT患者如何补充微量营养素

对于HSCT患者，需要重点关注微量营养素的摄入，因为微量元素不仅参与营养代谢，同时参与免疫炎症的调节。如维生素D缺乏症在移植物抗宿主病患者中普遍存在。这种维生素具有内分泌作用，是钙吸收和骨稳态以及免疫系统调节的关键调节因子。对于微量元素的补充剂量，通常建议采取健康人群的膳食推荐剂量。

而对于部分微量元素严重缺乏的患者，可以在常规补充外进行强化补充，但仍需控制剂量。综上可知，营养不良与造血干细胞移植患者的治疗效果及毒副反应密切相关，应进行全程营养管理，定期进行营养筛查及评估。其中需要MDT多学科团队配合，从早期筛查诊断、治疗期不断评估调整方案综合管理。对于营养支持途径的选择，首选肠内营养支持，必要时联合肠外或全肠外营养支持，无绝对性。对于造血干细胞移植患者目前不推荐常规补充谷氨酰胺及采用无菌饮食，而益生菌或益生元的补充同样需要更多研究证据支持，将来有望采用宏基因组学和代谢学分析营养与肠道菌群(GM)之间复杂的相互作用。总之，合理的营养支持可辅助提高干细胞移植患者的临床治疗疗效并改善患者生活质量让患者不仅活得好，还能活得长。

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