CAR-T细胞治疗淋巴瘤的探索与实践

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状，根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞、NK细胞淋巴瘤。CAR-T细胞疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，在血液肿瘤治疗中显著疗效而备受关注，为癌症治疗带来新希望。

华中科技大学附属同济医院黄亮教授就淋巴瘤CAR-T细胞治疗的探索过程及治疗方法进行了介绍。CCMTV血液频道特此整理，以飨读者。

CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL

CAR-T细胞疗法是人为地在正常T细胞中嵌合特定抗原受体，使得T细胞行使特异的杀伤功能，是一种精准的肿瘤靶向疗法，而CD19是B细胞表达的一种CD分子。在抗CD19的CAR-T细胞治疗DLBCL的临床应用中获得了中位随访时间，在这些数据中可以观察到40%-50%的患者可以获得长期生存，治疗效果较好，但另一部分患者在治疗之后会出现治疗失败的现象，这是由于一些因素限制了CAR-T细胞治疗，主要包括抗原逃逸、CAR-T或T细胞功能障碍等。

抗原逃逸：抗原逃逸是CAR-T细胞治疗后复发的主要原因之一，会导致CD19 阴性复发，而CD19 阴性复发也是限制CAR-T细胞治疗远期疗效的主要原因之一。抗原逃逸的机制主要包括CD19结合肽段的丢失（突变、剪接变异、蛋白折叠错误）、系别转换（MLL1，E2A/PBX1）和CD19阴性克隆演进三种，常采用桥接移植或多抗原靶向的策略克服这种情况发生。

CAR-T或T细胞功能障碍：CAR-T细胞治疗的首要条件就是能够从病人身上收集足够高质量T细胞，如果患者本身T细胞功能不好，用来制备CAR-T细胞的治疗功能也不佳，有些患者由于肿瘤微环境的限制会导致CAR-T细胞治疗效果没有预计理想。如果CAR-T细胞持续时间较短导致肿瘤复发，这种称为阳性复发。

治疗难治/复发B细胞肿瘤的CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法

此种方法主要采用CAR19和CAR22 T细胞序贯输注的治疗方案，是一项开放性、单臂、单中心的临床试验。在我国，CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法主要有两种流程，第一种是同时输注CAR-T细胞，第二种是根据患者病情间隔进行CAR-T细胞的连续输注。

本次治疗采用第三代CAR-T细胞，同时有CD28和4-1BB两种共刺激因子。在治疗期间，共纳入38例B细胞淋巴瘤患者。根据2020年发表在Blood上的数据可以看到，在缓解率方面，治疗之后的ORR为72.2%，CR为50%；在随访与生存方面，中位随访时间为14个月，最长随访时间为27.4个月，其中，中位PFS为9.9个月，12个月PFS为50.0%（95%CI，33.4，64.5），预期中位OS为18个月，12个月OS为55.3%（95%CI，38.3，69.3）。从图中可以看出，不同的亚组ORR相差不大，所以在缓解率的影响因素分析的话它能够克服不良临床特征。

序贯输注CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法的阴性复发率更低，在50例患者中仅有一例患者出现了CD19和CD22都丢失的双阴性复发的情况，其余患者基本都是阳性复发，因此序贯输注CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法可以克服单靶治疗的靶点逃逸所带来的阴性复发的影响。

联合靶向CD19和CD22治疗r/r B细胞肿瘤

CD19作为已经取得相对成功的靶点与自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点CD22联合作为双靶点治疗可以覆盖原发与复发的B细胞恶性血液肿瘤患者的各种细胞亚群。比较具有代表性的是AUTO3，作为一种实验性程序化T细胞疗法，可以同时针对两种B细胞抗原，旨在减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失导致的复发。

Tandem CD19/CD20 CAR-T细胞治疗r/r B-NHL

韩卫东教授及其团队在Blood上发表的就是使用串联型CD19/CD20 CAR工程改造的T细胞治疗r/r B-NHL患者的相关内容。相比于传统手段治疗r/r B-NHL，此种方法不仅对肿瘤有更好的清除作用，还具有强扩增与持久的存活能力。从临床数据可以看出，此种治疗方法的ORR达到79%，CR为71%，12个月PFS为64%。

PEMBROLIZUMAB联合靶向CD19和CD20的双靶点CAR-T在R/R DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期研究：Alexander研究

Alexander研究是基于靶向CD19的CAR-T在R/R DLBCL显示出积极的疗效，但是仅有29-37%的患者能获得持续的CR所进行的研究，导致其复发的原因主要有两种：1.PD-L1的上调，导致CAR-T的衰竭；2.CD19抗原的缺失。其中AUTO3是第一个靶向CD19和CD22的双靶向CAR-T，并且它的OX40/41BB共刺激结构域能提高持久性，另一方面Pembrolizumab单抗能抑制PD-1/PD-L1，能抑制CAR-T的衰竭。其中，I期研究的主要目标是AUTO3的剂量限制性毒性及AUTO3输注75天内的3-5级AES；Ⅱ期研究的主要目标是AUTO3输注后的最佳ORR以及AUTO3输注75天内的3-5级AEs。

探索自体移植和CAR-T细胞输注的协同方式

主要采用自体移植序贯CAR-T细胞输注，这是一项开放性、单臂、单中心的临床试验，可以评估其治疗难治/复发B淋巴细胞肿瘤的安全性和有效性。

ASCT联合CD19/CD22 CAR-T治疗R/R B-NHL

此种方法治疗后3个月的ORR达到90.5%，其中包括CR为81.0%，PR为9.5%，在中位随访的24.3个月时，1年和2年PFS分别为85.7%和83.3%，2年OS为83.3%，同时治疗后3个月有反应的患者的PFS(P<0.001)和OS(P<0.001)较没有反应的患者有显著改善。

ASCT序贯CAR-T细胞疗法治疗R/R DHL

2017年2月至2019年5月期间，共纳入12例复发难治性（R/R）弥漫性组织细胞性淋巴瘤（DHL）患者，在CAR-T细胞免疫治疗后第三个月的ORR为83.3%，CR为25%，PR为58.3%。其中最佳ORR为83.3%，最佳CR为50%，最佳PR为33.3%。

接受CAR-T序贯ASCT治疗的TP53突变患者有更高的ORR和CR

该研究共纳入123例患者，其中实验A患者仅接受CAR-T治疗，实验B患者接受ASCT序贯CAR-T治疗，其中，实验A患者的最佳ORR为87.1%，CR为45.2%，实验B患者最佳ORR为92.9%，CR为82.1%。根据2022年发表在J Clin Oncol上的文章也可以了解到CD19的CAR-T细胞治疗对于TP53基因突变或缺失没有太大影响，TP53基因异常的病人无法从CD19的CAR-T治疗中获得较高ORR和OS。根据上述研究数据，可以看到联合治疗的ORR和OS有明显优化，CAR-T细胞治疗联合ASCT能够进一步改善伴TP53突变B-NHL患者的长期预后。

自体移植续贯CAR-T模式治疗复发难治中枢淋巴瘤

由于CAR-T细胞疗法的神经毒性，常常不能用在复发难治中枢淋巴瘤中，在尝试自体移植续贯CAR-T模式治疗之后找到了新大陆。在治疗中应选用强渗透中枢的药物进行预处理，例如TBC，打开CAR-T渗透肿瘤的通道，降低肿瘤负荷，突破免疫抑制微环境，这种治疗方法可以延长复发难治中枢淋巴瘤患者缓解时间，为长期持续缓解复发难治中枢淋巴瘤提供了新的治疗模式。

自体移植续贯CAR-T治疗复发难治中枢DLBCL

根据临床数据，自体移植续贯CAR-T治疗复发难治中枢DLBCL的整体ORR达到93.75%，一年的PFS为64.5%，一年的OS为72.9%，安全性和疗效都较好。

ASCT联合CD30 CAR-T治疗R/R CD30+淋巴瘤

2019年6月1日至2021年5月1日期间，华中科技大学同济医学院附属同济医院团队进行了一项开放标签、单中心、单臂试验——探索ASCT联合CD30 CAR-T细胞输注在R/R CD30+淋巴瘤患者中的安全性和有效性。该研究共纳入6例患者，在缓解率方面，HSC输注后第3个月，所有患者均达到OR，其中CR为83.3%，中位随访时间为18.2个月，PFS和OS未达到；安全性方面，有83.3%患者出现CRS，均为1级，未观察到神经毒性或严重感染事件。根据该项研究可以了解到：ASCT序贯靶向CD30 CAR-T细胞疗法在R/R HL和ALCL患者中具有良好的耐受性和临床疗效。

CAR-T联合PD-L1/PD-1抑制剂疗效及安全性汇总

根据图表，可以观察到，PLATFORM研究中，≥3级CRS为0，≥3级NE为7%；ZUMA-6研究中，≥3级CRS为4%，≥3级NE为29%；PORTIA研究中，≥3级CRS和≥3级NE都为0；ALEXANDER研究中，≥3级CRS为2%，≥3级NE为4%。

西达本胺诱导和激活细胞免疫功能

主要通过对三类细胞作用，包括诱导和激活NK细胞和细胞毒性T细胞（CTL）介导的细胞免疫；上调肿瘤细胞的肿瘤抗原/共刺激分子/受体水平（如 MHC I/Ⅱ，PRAME，MIC A/B，PD-L1等)；对免疫抑制性细胞的抑制作用：抑制调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制性细胞（MDSC）活性等。

Liso-cel联合BTKi

Liso-cel作为一种CD19导向CAR-T细胞疗法，适用于治疗成人复发性或难治性大B细胞淋巴瘤，具备更低的神经毒性。根据下图数据，可以看到Liso-cel联合BTKi可以使小鼠生存率得到显著提升，二者联合与单药相比也有更强的抗肿瘤作用。Ibrutinib作为小分子BTKi，可以与BTK结合从而抑制其活性。Liso-cel联合Ibrutinib治疗可以应用于Ibrutinib治疗失败的慢性淋巴细胞白血病，这种治疗方法具有较好的耐受性、较低的CRS和较高反应率。Liso-cel联合Ibrutinib治疗在12月时的PFS为38%，iso-cel治疗在12月时的PFS为50%，联合治疗明显优于单药治疗，可提高肿瘤清除率和生存率，增加CAR-T细胞数量和持久性。

总结：难治/复发淋巴瘤具有高度异质性，需要不断尝试新的诊疗和评估模式；CAR-T细胞疗法是难治复发、移植后复发、挽救治疗失败/复发患者的治疗选择，治疗线数不断前移；ASCT序贯CAR-T治疗R/R LBCL疗效可靠，安全性可控，有可能克服临床和遗传高危因素的不良预后影响；合理的桥接、联合以及维持治疗可能进一步提高CAR-T疗法的疗效，还需在CAR-T治疗全程中整体考虑。

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