创新前沿：CAR-T疗法引领肿瘤治疗革命

CAR-T细胞治疗是一种将人体的T细胞通过基因工程技术进行改造后再回输患者体内来治疗疾病的方法。最近发表在《Nature》杂志上的一篇综述文章《Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells》，介绍了CAR-T治疗的最新进展。本文将根据这篇文章详细介绍CAR-T细胞治疗、其毒副作用、耐性与抗性问题以及相关的研究进展。

一、CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞治疗是一种将抗体的单链可变区域（scFv）与T细胞表面受体嵌合于T细胞上的技术。CAR-T细胞由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区负责识别并结合靶抗原，跨膜区将scFv锚定于细胞膜上，胞内信号域则通过共刺激因子和CD3信号域传递刺激信号，激活T细胞并发挥效应功能。

CAR-T细胞治疗分为第一代、第二代、第三代和第四代CARs。第一代CARs由胞外抗原识别区和CD3ζ分子胞内信号域组成，但疗效甚微。第二代CARs在第一代基础上增加了一个共刺激域，靶向CD19的二代CAR-T细胞在临床治疗中表现出显著效果。第三代CARs在第二代的基础上进一步改进，引入了多个共刺激分子，如CD28和4-1BB的组合，进一步增强了信号转导能力。为了增强CAR-T细胞的功能，第四代CARs引入了一个细胞内结构域共表达一些小分子物质（如促炎症细胞因子IL-12），能够触发由细胞因子诱导的信号或者阻断影响CAR-T细胞功能的一些信号通路，以期收获更强的疗效。

到目前为止，全球共有9款CAR-T产品获批上市，为肿瘤治疗带来新的希望。

表1国内外已上市CAR-T细胞疗法盘点

二、CAR-T细胞治疗的毒副作用

在CAR-T治疗过程中，常见的副作用有细胞因子风暴（CRS）和神经毒性。CRS表现为发热、低血压和呼吸功能不全，伴随高细胞因子水平；神经毒性则表现为记忆丧失、神志不清和癫痫发作等。

针对这些毒副作用，可以采取以下解决措施：干预细胞因子，使用抗体阻断IL-1、IL-6和GM-CSF，以阻断过度炎症反应；控制T细胞过度激活，采用酪氨酸激酶抑制剂来阻断激活信号传导；使用化学药物阻断细胞因子的过度释放，如甲胺酸可以阻断儿茶酚胺样作用。

三、CAR-T治疗的耐性与抗性问题

除了毒副作用外，CAR-T治疗还存在耐性和抗性问题。耐性问题分为抗原依赖性和非抗原依赖性两方面。抗原依赖性耐性可能由于靶抗原丢失、基因突变或表位遮蔽等原因导致。解决这个问题的方法包括设计多靶向的CAR分子、增加靶抗原的表达和提高scFv与靶抗原的亲和力。

非抗原依赖性耐性主要由T细胞表面死亡受体缺失和肿瘤细胞表面配体分子缺失引起。解决这个问题的方法包括阻断免疫抑制检查点、提高CAR-T细胞的增殖能力和持久性，以及改变T细胞终末状态的分化。

此外，肿瘤免疫抑制微环境也会导致CAR-T治疗的抗性问题。免疫抑制细胞和抑制分子都可以抑制CAR-T细胞的活性。为解决这个问题，可以增强CAR-T细胞的浸润能力或改变免疫抑制细胞介导的免疫抑制作用。

四、研究进展

在CAR-T治疗的研究中，新靶点和新治疗方法不断涌现。针对多发骨髓瘤、泛癌和脑瘤等特定类型的肿瘤，已经发现了一些新的靶点，如GPRC5D、CD38、CD138、SLAMF7、B7-H3（CD276）和Tn-PDPN等。此外，通过修饰特定T细胞亚群的CAR-T细胞也显示出更好的效果。

通用型细胞治疗是未来的发展方向，但它面临着宿主抗移植物反应的难题。为了克服这个问题，可以编辑修饰相关基因或设计具有通用性的CAR分子。

除了CAR-T细胞外，CAR-NK细胞、CAR-M巨噬细胞和CAR-Treg细胞也成为研究的热点。它们分别具有天然的抗肿瘤作用、抗原特异性吞噬和促炎极化作用，以及免疫抑制分子的分泌能力。

综上所述，CAR-T细胞治疗已经取得了较好的临床效果，但也面临着一些潜在的毒副作用和耐药性问题。为了解决这些问题，科学家们在寻找肿瘤新靶点、研究信号机制和开发新技术方面不断努力。通过创新CAR分子设计、转导方法和选择最佳细胞类型等方面的研究，有望改变未来肿瘤治疗的方式，使细胞治疗成为一个更加可期的前景。

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