结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.76(8.14~8.20)

上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？

结构速递栏目以每周“结构”相关领域刊文为主题，梳理一周结构发文大事记，“结构速递”为您传递最新、最快、最权威的结构资讯。

2023.8.14~2023.8.20CNS刊登文章

01、Nature

2023/8/16

“Direct observation of the conformational states of PIEZO1”

PIEZO通道能感知机械力并将其转化为化学电信号，在多种生理环境中发挥关键作用。之前的实验表明，这些通道可能通过改变跨膜结构域形成的桨叶来传递机械力，就像船桨划水一样。然而，我们对这些通道在其天然环境中的相互作用方式以及引发其激活的分子运动了解甚少。

美国霍华德休斯医学研究所的Ardem Patapoutian团队采用纳米尺度荧光成像技术，直接观察了细胞内单个PIEZO1分子桨叶的构象动态变化。研究结果表明，这些桨叶在静息状态下因受到负责施加的弯曲应力而显著膨胀。有趣的是，这种膨胀程度在桨叶的长度范围内差异明显，而桨叶远端的结合强度降低则解释了其更高的柔韧性。通过使用化学和机械调节剂，研究团队还验证了桨叶的膨胀与通道的激活之间的相关性。这一发现揭示了PIEZO1在其天然环境中是如何被激活的一部分机制。此外，这一纳米尺度成像方法可能为理解其他膜蛋白的结构变化提供了新的框架。

02、Science 

2023/8/17

1.“In silico protein interaction screening uncovers DONSON’s role in replication initiation”

CMG（Cdc45-MCM2-7-GINS）解旋酶组装是真核生物进行DNA复制的重要事件。在酵母细胞中，一个名为“预装载复合物”（pre-LC）的多亚基结构与GINS一同结合到染色质上的MCM2-7蛋白上，从而形成CMG解旋酶。

来自美国哈佛医学院Johannes C. Walter和英国爱丁堡大学Andrew P. Jackson团队合作利用计算机对蛋白质相互作用进行了筛选，并在实验中验证了结果。他们发现DONSON，这是一种在引发小头畸形原始侏儒症的后生动物蛋白质，在脊椎动物的CMG解旋酶组装过程中扮演着关键角色。这个发现启用了AlphaFold技术来筛选蛋白质之间的相互作用。研究人员发现，DONSON能够作为一个平台将GINS、TOPBP1和DNA聚合酶ε等蛋白质集合成为一种预装载复合物。而DONSON则起到了将这个复合物与MCM2-7结合的作用，将GINS精准地引导到CMG解旋酶的特定结合位点上。不仅如此，他们在实验中发现，来自患者的DONSON基因突变会影响CMG解旋酶的组装，并在小鼠模型中重现了小头畸形原始侏儒症的特征。这一研究结果不仅深化了我们对真核生物DNA复制起始机制的理解，还强调了CMG解旋酶组装缺陷与某些遗传疾病的关联性。更值得一提的是，这项研究展示了如何通过先进的计算技术和实验验证相结合，加速了对生物分子机制的深入挖掘，为科学研究提供了新的范例。

2023/8/17

2. “Design of stimulus-responsive two-state hinge proteins”

在自然界中，对环境刺激做出两种构象转换反应的蛋白质，在结构上以类似于晶体管控制计算设备信息流的方式来传导生化信息。设计具有两种不同但结构完整的构象的蛋白质是蛋白质设计的挑战，因为它需要塑造出具有两个不同极小值的能量景观。

来自美国华盛顿大学David Baker团队描述了“铰链”蛋白的设计，这些蛋白在无配体存在时处于一种设计状态，而在有配体存在时处于第二种设计状态。X射线晶体学、电子显微镜、双电子-电子自旋共振光谱以及结合测量表明，尽管两种状态在结构上有显著的差异，但这两种状态都具有原子级别的准确性，并且构象和结合的平衡状态密切耦合。

2023/8/17

3.“Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS”

寻找小分子抑制剂需要在蛋白质表面找到适合的结合口袋。如果蛋白质缺乏这一特征，就很难用药物来影响它，这时就需要创新性的治疗方法。在癌症中，KRAS是最常见的激活型癌基因，而突变的KRAS的活跃状态则是一个难以攻克的目标。

美国纪念斯隆·凯特琳癌症研究所的Piro Lito团队进行了一项令人振奋的工作。他们设计了一种受天然产物启发的小分子，通过改变环状蛋白A（CYPA）的表面，创造出一个全新的结合界面，能与突变的KRASG12C（其中甘氨酸-12变成半胱氨酸）的活跃状态相互作用，而且这种相互作用具有高度亲和力和特异性。由此产生的CYPA：药物：KRASG12C三重复合物可以破坏致癌信号，导致多种人类癌症模型中肿瘤退缩。这种抑制策略不仅可以应用于其他KRAS突变体，还能针对其他难以用药物干预的癌症驱动基因。目前，选择性靶向活跃的KRASG12C或多个RAS突变体的三复合物抑制剂正在临床试验中（NCT05462717和NCT05379985）。这项研究不仅深化了我们对癌症治疗的认识，还突显了创新策略在攻克难题中的重要作用，为开发更有效的抗癌药物带来了新的可能性。

2023/8/17

4. “MyoD-family inhibitor proteins act as auxiliary subunits of Piezo channels”

PIEZO通道是细胞对机械力的重要感应器。尽管它们体积庞大、广泛表达，并在越来越多的生理过程中发挥不可替代的作用，但很少有与Piezo通道结合的蛋白质被发现。

来自澳大利亚Victor Chang心脏研究所Charles Cox课题组与中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心张一小课题组合作发现MyoD家族抑制蛋白MDFIC和MDFI是Piezo1/2的结合蛋白，研究者通过结构解析和功能研究，发现MDFIC通过C末端一段高度脂质化修饰的两亲性α螺旋从侧面插向Piezo的孔道模块，并证实该α螺旋能够引起外源和内源Piezo1/2的慢失活过程。该研究鉴定了首个Piezo蛋白附属亚基，解释了在许多细胞类型中观察到的内源 Piezo 通道截然不同的门控特性，为Piezo通道功能机制的研究提供了全新的方向。

作者 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

设计、排版 | 可洲

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