术后急性肾损伤有关生物标志物的研究进展

代元强许涛 邓小明

海军军医大学附属长海医院麻醉学部，上海 200433

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(07):762-765.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20230130‑00847

基金项目

海军军医大学第一附属医院“234学科攀峰计划”（2019YXK022）

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【综述】

术后急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是较为常见的术后并发症。各种手术引发的术后AKI不仅显著增加全因死亡率，并且增加慢性肾脏疾病及心血管疾病的发病率，同时延长患者的住院时间及增加整体医疗费用，包括原发病的治疗费用及并发症的诊疗费用。

2012年，改善全球肾病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南更新了AKI的定义为肾功能在≤7 d的时间里突然下降，根据血肌酐（serum creatinine, SCr）和尿量的变化更新了AKI诊断标准。而依据KDIGO指南诊断标准，发生在手术诊疗后7 d内的AKI称为术后AKI。根据SCr与基线的比较，KDIGO指南将AKI分为三期：1期，SCr比基线高1.5~1.9倍或增加≥26.52 μmol/L，或尿量<0.5 ml·kg−1·h−1持续 6~12 h；2期，SCr升高至基线的2.0~2.9倍，或尿量<0.5 ml·kg−1·h−1持续≥12 h；3期，SCr比基线高3倍或增加≥353.6 μmol/L，或开始肾脏替代治疗，尿量<0.3 ml·kg−1·h−1并持续≥24 h或无尿持续≥12 h。同时KDIGO指南也对急性肾病和慢性肾病进行了定义。急性肾病是指达到AKI的肾脏损伤标准且时间超过7 d，或3个月内肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）<60 ml·min−1·1.73 m−2，或GFR降低幅度≥35%，或SCr增加幅度>50%。如果GFR<60 ml·min−1·1.73 m−2持续≥3个月则为慢性肾病。

KDIGO指南中依据SCr水平的AKI诊断描述，通常在肾脏损害后的24~48 h发生，实际对于肾损伤的判断有时间上的局限性。另外液体管理差异、使用特殊治疗药物（如利尿剂等）均会对术后患者尿量产生一定的干扰。此外，SCr变化值更是受到各种因素的干扰，使用SCr和尿量诊断AKI的特异性尚有待提高。急性透析质量倡议共识工作小组第十次会议在2014年建议通过生物标志物检测亚临床AKI。目前已有研究表明，即便是患者处于亚临床AKI状态时，其术后病死率、其他器官衰竭现象及住院时间等都有明显增加。因此，近年来AKI的生物学指标研究也成了AKI研究热点之一。

1功能性生物标志物

临床中为明确诊断术后AKI，选取可靠性强的测量工具是一重要环节。到目前为止，确诊早期术后AKI或鉴别诊断以及预后评估最便捷、最常用的生物标志物是基于KDIGO指南的SCr，但是临床中其他混杂因素可能也会引起SCr的变化，从而导致依据SCr诊断术后AKI的特异性及敏感性不足，存在假阳性或假阴性。所以如何能找到对于诊断术后AKI特异性高的生物标志物成为近年来大家的研究热点也是难点。

胱抑素C（cystatin C, Cys C）广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中以恒定的速度持续转录与表达，并且全部由肾小球滤过，在肾小管完全代谢或被重吸收，所以血清Cys C浓度能间接反映GRF情况。但是它同样也会受到一些因素的干扰，受到高龄、高代谢性疾病、大量使用类固醇皮质激素以及不良生活习惯的影响，Cys C会发生一定的变化而导致无法准确反映AKI的损伤情况，所以当使用Cys C诊断术后AKI时需注意适用人群。

血浆脑啡肽原是一种单体肽，为内源性阿片类物质，分布在心、脑、肾组织，可以自由通过肾小球。近期有研究提示血浆脑啡肽原在肝移植患者中可以更为准确地反映肾小球滤过率下降的亚临床AKI，并与心源性休克后AKI及病死率相关。

2肾小管损伤生物标志物

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin, NGAL）是脂蛋白家族中相对分子质量为25×103的蛋白，在术后AKI发生肾小管损伤后3 h即可在尿液生化检查中检测到NGAL水平上调，损伤约6 h时达到峰值，且变化趋势与肾小管损伤程度呈正相关。有研究提示，在重症患者中血清NGAL较SCr能更准确地预测AKI的发展。另有研究提示，尿液中的NGAL可以预测持续性AKI以及术后30 d、术后365 d的主要肾脏不良事件。除此之外，近期的研究提示尿液中NGAL/铁调素‑25比率结合欧洲心血管手术危险因素评分、克利夫兰风险评分可以更早地鉴别高危心脏术后AKI的患者。

肾损伤分子‑1（kidney injury molecule 1, KIM‑1）是一种相对分子质量为38.7×103的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族，也是肾近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白。KIM‑1在正常的肾组织中表达受限，在缺血损伤下相关基因在损伤的近曲小管细胞中表达，协助管腔内凋亡细胞和碎片的清除，与肾损伤的修复有关，但是如果长期表达会导致间质纤维化和慢性肾病。因此不仅在诊断术后AKI时KIM‑1具有较高的敏感性，并且在术后AKI的90 d主要肾脏不良事件和病死率上，KIM‑1也具有预测意义。肾损伤数小时后会在尿液中检测到KIM‑1，如接受心外科手术患者KIM‑1可在停用CPB后2~6 h升高，并在损伤后48~72 h达到峰值。

IL‑18是细胞因子中IL‑1超家族成员，其结构与IL‑1β相似，属于促炎细胞因子。有研究证实在心脏手术CPB脱机后6 h，术后AKI患者尿中IL‑18水平显著上调，提示IL‑18具有AKI早期预测意义。在最近的小鼠实验中证实，敲除IL‑18可以缓解叶酸引发的肾小管损伤、坏死、分化及纤维化。这可能是IL‑18促进了巨噬细胞极化的改变所导致。

脂肪酸结合蛋白（fatty acid‑binding protein, FABP）是一种相对分子质量为15×103的蛋白，在活性脂肪酸代谢的组织中大量表达，并且在肾近端小管处通过氧化代谢，可在尿液中检测到两种形态的蛋白，即为近端小管的肝型FABP和远端小管中的心脏型FABP。研究发现在术后2 h尿液中肝型FABP定量分析有助于急诊腹腔镜手术术后AKI的早期诊断。另外有学者研究了尿液中肝型FABP在儿童心脏术后AKI中的早期判断，结果提示尿液中肝型FABP和血清IL‑8可以显著区分AKI进程。

胰岛素样生长因子结合蛋白7（recombinant insulin like growth factor binding protein 7, IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂‑2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2 , TIMP‑2）在诊断AKI的高风险患者中起重要作用。在不同的AKI模型中，尿中引起IGFBP7及TIMP‑2浓度升高的损伤机制尚不清楚，但是与肾小球滤过率增加、近端肾小管细胞渗漏率增加及重吸收降低有关。有研究对12 h内KDIGO分期2期、3期的AKI患者进行分析，在检测的众多生物标志物中发现IGFBP7和TIMP‑2敏感度最强。另外一项对危重患者发生AKI后的尿生物标志物检测分析验证了IGFBP7和TIMP‑2的稳定性，能够准确对AKI的发生进行分层。已有多项临床研究支持运用其尿液检测的IGFBP7和TIMP‑2浓度监测患者肾功能损伤的时期及严重程度，在AKI患者中，该测量值最早可以出现在多尿期之前，还能很好地对患者已损伤的肾功能恢复进行预测。此外，还可以根据其数值范围，结合SCr增长空间和AKI阶段，判断肾功能是否呈可逆性损伤。但是也有研究认为，IGFBP7和TIMP‑2在感染性休克患者中早期区分持续性AKI和短暂性AKI上缺乏优势，有关争论仍有待证实。

3其他生物标志物

除上述描述的特异性生物标志物外，还有IL‑6、IL‑8、TNF‑α、基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶1的组织抑制剂等细胞因子也可用于辅助AKI的评估。近期还有很多其他类型的生物标志物在各项研究中出现，但是由于不同标志物的生物特性，其运用需要满足特定的条件。脑啡肽是在大脑和内分泌组织中的一种阿片类肽，它通过蛋白的水解、裂解而产生，当肾功能损伤时其表达会出现上调趋势。趋化因子配体2是CC趋化因子家族的小分子量细胞因子，在脓毒症情况下可以通过Toll样受体2/NF‑κB p65通路使近曲小管细胞内趋化因子配体2表达增高导致AKI。最近有报道认为，血清IL‑33受体可以作为AKI相关的“急性应激”标志物，并与AKI后病死率相关。但由于新型生物标志物的研究时间较短，仍需后续加强证实其（如聚集蛋白、骨桥蛋白、肠三叶因子、谷胱甘肽‑S‑转移酶、丙酮酸激酶M2等）与肾毒性的关系。

4结论

以SCr和尿量为诊断标准的术后AKI具有一定的限制性。理想的生物标志物可以用于早期、准确地诊断和评估术后AKI的发生情况，同时对患者AKI的分期、分级、转归以及预后均有提示作用，并且在将来可能会在研究AKI的治疗靶点过程中提供重要的依据。因此，有关肾小管损伤的生物标志物的研究具有重要意义。

国际麻醉学与复苏杂志

International Journal of Anesthesiology and Resuscitation

主管：中华人民共和国国家卫生健康委员会

主办：中华医学会   徐州医科大学

ISSN：1673-4378   CN: 32-1761/R

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