临床研究|不同镇静深度下瑞马唑仑对区域麻醉患者外显记忆和内隐记忆的影响

以下文章来源于临床麻醉学杂志 ，作者张林锋,王春燕,等

本文由“临床麻醉学杂志”授权转载 不同镇静深度下瑞马唑仑对区域麻醉患者外显记忆和内隐记忆的影响

张林锋1 郭志佳2 王春燕2 张超1 常悦1

1山西医科大学麻醉学院

2山西医科大学第一医院麻醉科

通信作者：王春燕

基金项目：中关村精准医学基金会（Z-2021-006）

【摘要】

目的

观察瑞马唑仑在不同镇静深度下对区域麻醉手术患者外显记忆（EM）和内隐记忆（IM）的影响。

方法

选择区域麻醉下择期手术患者34例，男19例，女15例，年龄18～64岁，BMI 18～30 kg/m2，ASAⅠ或Ⅱ级。采用随机数字表法将患者分为两组：浅镇静组（M组）和深镇静组（D组），每组17例。术中以0.1 mg·kg-1·h-1的起始剂量持续泵注瑞马唑仑1 mg/ml镇静，以0.1 mg·kg-1·h-1的梯度逐渐增加药量，M组维持BIS 60～80，D组维持BIS 40～60，术中在相应范围保持3 min以上，予以听词学习。停药后4～24 h记录简单问卷采访结果，包含测试和排除测试命中率、命中频率。使用加工分离程序（PDP）扩展测试模型评估EM和IM得分。记录镇静过程中托下颌面罩加压给氧，使用麻黄碱、阿托品等干预的不良事件发生情况。

结果

两组简单问卷采访结果无特殊，包含测试和排除测试命中率与命中频率差异无统计学意义。M组EM得分为0.041（-0.015～0.076），IM得分为0.198（0.043～0.353）。D组EM得分为0.080（0.004～0.151），IM得分为0.062（-0.003～0.114）。M组IM得分明显大于0（P<0.05）。两组镇静过程中未发生托下颌面罩加压给氧，使用麻黄碱、阿托品等干预的不良事件。

结论

瑞马唑仑在维持BIS 60～80的浅镇静状态下可以消除外显记忆， BIS 40～60的深镇静状态下可以同时消除外显记忆和内隐记忆。

【关键词】

内隐记忆；外显记忆；瑞马唑仑；区域麻醉；加工分离程序

记忆根据能否被有意识的提取，分为外显记忆（explicit memory， EM）和内隐记忆（implicit memory， IM）。IM虽然不能被有意识提取，但会对当下或未来的思想及行为产生影响。当患者未来遇到类似场景，可能会产生莫名焦虑、无助感、恐惧感甚至创伤后应激障碍［1］。因此，有效消除IM是临床麻醉的目标之一。丙泊酚、咪达唑仑在区域麻醉中，当警觉-镇静（observer's assessment alert/sedation， OAA/S）评分达到1分时，深镇静状态可以消除IM，达到临床麻醉的目标，是临床麻醉镇静的经典用药［2］。瑞马唑仑是一种新型苯二氮类（benzodiazepines， BZ）药物，具有呼吸、循环抑制轻微、苏醒快速的优点［3］，有取代丙泊酚、咪达唑仑的可能，但目前尚未见在区域麻醉镇静中对EM和IM影响的研究报道。因此，本研究将使用加工分离程序（process dissociation procedure， PDP）扩展测试模型，研究评估区域麻醉联合瑞马唑仑镇静不同镇静深度下对EM和IM的影响。

资料与方法  

一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审批（2021-K097），患者签署知情同意书。选择2022年1—2月行择期区域手术麻醉患者，性别不限，年龄18～64岁，BMI 18～30 kg/m2，ASAⅠ或Ⅱ级。排除标准：手术时间<1 h、母语非汉语普通话、非右利手、高中以下学历、听力障碍、有神经系统或精神病史。剔除标准：麻醉效果不佳或改变麻醉方式、未能完整完成术中听词、不愿或不能配合完成术后测试。采用随机数字表法将患者分为两组：浅镇静组（M组）和深镇静组（D组）。 

方法

无术前用药。患者术前禁食禁饮8 h，入室后常规监测HR、BP、SpO2和EEG，面罩吸氧2 L/min，开放20 G外周静脉通路，予以区域麻醉。蛛网膜下腔阻滞选择L3-4间隙进针，于蛛网膜下腔缓慢给予0.67%重比重罗哌卡因20 mg。腰-硬联合麻醉选择L3-4间隙进针，于蛛网膜下腔缓慢给予0.67%重比重罗哌卡因20 mg后，向头侧置入硬膜外导管，根据手术需要术中可经硬膜外导管注入2%利多卡因，以维持手术所需麻醉平面。神经阻滞包括臂丛神经阻滞、股神经阻滞、坐骨神经阻滞以及不同神经阻滞的联合，均使用超声实时引导下的平面内进针技术，将0.4%罗哌卡因10～20 ml注射至相应神经周围。酒精擦拭患者额头予以脱脂后规范连接BIS监测，双耳佩戴通过蓝牙连接手机的入耳式降噪耳机，以尽量屏蔽外部噪音，先试听音乐，患者调整耳机播放音量至自我感觉舒适。切皮时VAS疼痛评分<1分为镇痛效果满意。之后以0.1 mg·kg-1·h-1的起始剂量持续泵注瑞马唑仑1 mg/ml，并以0.1 mg·kg-1·h-1的梯度逐步增加药量，每次调整后观察1 min，直至M组维持BIS 60～80，D组维持 BIS 40～60，两组控制BIS在预期范围3 min以上，开始听词前评估OAA/S评分。开始听词学习，即播放手机中由人工智能（AI）配音软件录制的学习词表音频。在此音频中每个词语连续重复 25 次，每次重复间隔2 s。为保证每个双字词语完全播放清晰，每个词持续2 s，其中每个字1 s。每个词语的标准呈现时间为4 s，每个词语呈现的总时间为100 s。一个词语播放结束5 s后开始播放下一个词语。整个术中学习过程中20个目标词共持续35 min。听词开始后每5分钟记录1次HR、BP、SpO2、BIS。听词学习结束后再次进行OAA/S评分。术中维持血流动力学稳定，若SpO2<90%，予以托下颌面罩加压吸氧；SBP<80 mmHg，静脉注射麻黄碱6 mg；若HR<40次/分，静脉注射阿托品0.3 mg。若HR、BP下降幅度大于基础值30%仍未达到镇静深度，则立即停止泵注瑞马唑仑，静脉注射麻黄碱6 mg，并停止研究。手术结束后停止泵注瑞马唑仑，患者清醒后送至恢复室观察，符合出室标准后送回病房。

词表的制定

参照Tian等［4］词表制作方法，从《现代汉语词典》中选择100个非多音汉字，选择词频为17%～67%的双字词40个，把这40个双字词随机分为四张表，其中两张在手术期间播放的为目标词表，另外两张未播放的即为干扰词表。测试包括包含测试和排除测试两部分，每部分测试中呈现20个双字词，其中10个对应目标词，10个对应干扰词。包含测试使用其中两张表（包含测试目标词表和包含测试干扰词表），其余两张表则用于排除测试。无论包含测试还是排除测试，使用每个词表作为目标词表和干扰词表的概率相同，因此被称为平衡词表［5］。例如，患者被随机分配到第1组，则词表1和词表3将作为目标词表在术中播放，并且词表1和词表2中共20个双字词将作为包含测试部分，词表3和词表4则为排除测试部分（表1）。

记忆得分计算

在瑞马唑仑停药后4～24 h，待患者自我感觉完全处于舒适状态，无任何不适时，开始记忆测试。测试前，先进行一个简单的问卷采访［6］，问题包括：

（1）入睡前你记得的最后一件事是什么？

（2）醒来后你记得的第一件事是什么？

（3）你记得任何词语或任何术中事件吗？

（4）你有做梦吗？如果有的话是关于什么的？初步评估麻醉过程中EM的情况。

记忆测试时通过耳机随机播放术中所呈现双字词的第一个字作为线索字。在包含测试中，要求受试者用听到的线索字，来回忆术中呈现的双字词，或用自己想到的第一个双字词补全线索字。在排除测试中，要求受试者用线索字回忆术中听到的双字词或者脑海中第一个想到的符合线索字的双字词，然后避开这个双字词用另一个双字词替代补全。通过包含测试及排除测试中目标词和干扰词的命中率，运用PDP扩展测试模型公式[7]计算EM和IM得分，最终的记忆得分分别代表EM或IM在词语补全过程中的贡献大小。例如，IM得分明显大于0则代表IM在词语补全测试中贡献明显，即有IM的存在，并无形中影响了词语补全测试。

观察指标

记录麻醉方式、手术类型，切皮时VAS疼痛评分、术中学习开始听词前和听词后的OAA/S评分、镇静期间BIS平均值、BIS值稳定在相应范围内时瑞马唑仑维持剂量，手术时间、停药至测试时间（从瑞马唑仑停止泵注至记忆测试开始的时间间隔）。记录简单问卷采访结果，包含测试和排除测试命中率、命中频率，EM和IM得分。记录镇静过程中托下颌面罩加压给氧，使用麻黄碱、阿托品等干预的不良事件发生情况。

统计分析

采用G*Power软件进行样本量估算，以PDP模型计算的IM得分作为主要观察指标，在Tian等［4］研究中M组IM得分为0.058 （-0.003～0.119），D组IM得分为0.196 （0.059～0.334），α=0.05，1-β=0.8，计算后样本量为每组16例，预计18%脱落率，拟纳入患者38例，每组19例。

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立t检验；非正态分布计量资料采用中位数（M）和四分位数间距（IQR），组间比较采用Wilcoxon检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究初始纳入患者38例，其中M组因术中体位原因耳机脱落剔除1例，D组手术时间短于预期，结束时术中词语未播放完成1例，术后拒绝记忆测试两组各剔除1例，最终纳入患者34例。两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级和学历差异无统计学意义（表2）。

两组麻醉方式、手术类型、听词前后的OAA/S评分、镇静期间BIS平均值，瑞马唑仑维持剂量，手术时间和停药至测试间隔时间见表3。两组切皮时VAS疼痛评分均为0分。

在记忆测试前对EM进行初步评估的简单问卷采访,结果中全部患者对入睡前的记忆是面罩、天花板或无影灯，然后听到呼唤自己名字而睁眼醒来，无一例回忆起术中的任何特殊事件。

4例在四种测试条件中都分别完成了词干补全，n=34×10=340，命中率则是观察到的频率除以n。两组在包含测试和排除测试中命中率与命中频率差异无统计学意义（表4）

两组EM得分与0比较差异无统计学意义。D组IM得分与0比较差异无统计学意义，M组IM得分明显大于0（P<0.05）（表5）。

两组镇静过程中呼吸、循环均稳定，镇静过程中无一例发生托下颌面罩加压给氧、使用麻黄碱、阿托品等干预的不良事件。

讨论  

本研究采用PDP扩展测试模型研究不同镇静深度下瑞马唑仑对区域麻醉患者IM和EM的影响，其与PDP经典模型比较更加准确，充分考虑了猜测对结果的影响［8］。本研究结果显示，瑞马唑仑辅助区域麻醉镇静在不同镇静深度对患者IM和EM的影响不同，无论在深、浅镇静状态都可以消除EM，但只有在BIS 40～60状态下才能消除IM。

术中刺激较强而镇痛不足时，虽不足以形成EM，但可能导致IM形成［9］。为此本研究开始前进行了VAS疼痛评分，确保患者镇痛充分。为防止对IM的影响，除瑞马唑仑外，整个研究过程中没有使用任何其他镇静催眠药。停药时间过短，药物残留作用将对记忆产生影响，而停药时间过长可能导致术中学习记忆出现遗忘，为平衡此矛盾本研究将进行记忆测试时间规定在瑞马唑仑停止泵注后的4～24 h［10］。

麻醉状态下IM的形成非常复杂，与年龄、诱导或维持的镇静镇痛药物类型和剂量、非去极化肌松药的使用、麻醉持续时间和麻醉深度的监测等因素都有关系。Kerssens等［10］研究表明，丙泊酚与七氟醚共同维持BIS 40～60的范围内EM和IM均被消除。而Deeprose等［11］研究表明，丙泊酚与N2O共同维持BIS 40～60的范围EM被消除，而IM并没有被消除。咪达唑仑在深镇静状态（OAA/S=1分）消除了EM和IM［4］。刘琳琳等［12］在对右美托咪定辅助区域麻醉镇静的研究表明，BIS 60～80时有IM形成，BIS<60时无IM形成，但两种情况下均无EM形成。在本研究中，瑞马唑仑在BIS 40～60同时消除了EM和IM。虽然不同试验条件及工具下所得结果不尽相同，但符合随着镇静深度的加深，先消除EM后消除IM的规律。

BZ药物顺行性遗忘的特点是影响EM，而对IM基本无影响［13］。EM主要包括语意记忆和情景记忆。BZ对顺行性遗忘的诱导主要是通过阻止事件间建立新的联系进而干扰信息的获取，使情景记忆产生缺陷，并且这种对记忆的损害具有剂量依赖性［14］。BZ药物对IM会有不同程度的损害且亦具有剂量相关性，其中氯羟安定对IM的损害尤甚［15］。但BZ对IM的影响可能是由于EM检索过程干扰了IM任务的执行，其本质仍然是对IM的影响［16］。

EM和IM涉及的脑区并不相同。EM涉及的脑区在内侧颞叶，包括海马体以及周围皮质、内皮质和海马旁皮质［17］。不同类型的IM涉及的脑区不同。对灵长类动物的研究［18］表明杏仁核-背侧前扣带回环路对IM的形成至关重要。Tian等［4］研究表明，颞上回可能是咪达唑仑深度镇静时影响大脑记忆处理的目标区域之一。Quan等［19］关于丙泊酚的临床志愿者研究表明，EM和IM的形成与颞上回、颞中叶和顶叶下小叶的激活有关。瑞马唑仑对记忆的影响是否与上述区域有关，还需要相关动物试验及临床试验进一步研究。这也将是本研究团队未来的研究方向。

综上所述，区域麻醉联合瑞马唑仑镇静时，BIS 60～80的浅镇静状态下可以消除EM，BIS 40～60的深镇静状态下可以同时消除EM和IM。临床上使用瑞马唑仑在区域麻醉中辅助镇静时，建议保持BIS 40～60的深镇静状态范围内以消除IM。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2023.07.004

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

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