快报 | 非结核分枝杆菌肺病的临床特征：一项北京市某三级医院7年的随访研究

作者：刘琪，杜经丽，安慧如，李夏南，郭东霖，李洁白

第一作者及单位：刘琪，河北北方学院，中国人民解放军总医院第八医学中心（研究生）

通信作者及单位：梁建琴，龚文平，中国人民解放军总医院第八医学中心

Clinical characteristics of patients with non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease: a seven-year follow-up study conducted in a certain tertiary hospital in Beijing

Liu Q， Du J，An H，Li X，Guo D， Li J，Gong W， Liang J.

Front Cell Infect Microbiol，2023 ，13：1205225.

doi: 10.3389/fcimb.2023.1205225. eCollection 2023.

PMID: 37424783

NTM广泛分布在水、土壤和灰尘中，可引起肺以及皮肤、骨骼、关节、淋巴结等肺外组织疾病，其中非结核分枝杆菌肺病(non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease，NTM-PD)是最常见的。NTM具有与结核分枝杆菌不同的特征，且大多数的NTM菌株对一线和二线抗结核药物具有天然耐药性，致使NTM-PD治疗效果差，患者遭受长期疾病痛苦和高昂的经济负担。本研究获得2015年至2021年北京某三级医院NTM-PD的发病率、临床特征、免疫特征和耐药率第一手资料，可能为北京市制定预防和治疗NTM-PD的策略提供数据支持。

研究方法

采用横断面研究方法，收集2015年至2021年北京某三级医院确诊为NTM-PD患者的痰液、支气管肺泡灌洗液、血液、肺部CT结果等临床资料。采用卡方检验或Fisher确切概率法、非配对的t检验或非参数检验、主成分分析和皮尔逊相关性分析对NTM-PD患者与健康对照组（healthy control group，HCs)的临床特征进行统计学分析。

研究结果

2015—2021年，NTM-PD患者呈逐年上升趋势，共计135例。根据年龄分为青年组(20~45岁, 17例)、中年组(45~65岁, 67例)、老年组(≥65岁, 51例)。见图1。老年组与中年组的年龄存在显著差异(P=0.0242)。见表1。

图1  The number of patients with NTM-PD in a hospital from 2015 to 2021

135例NTM-PD只有87例检测出具体的菌种类型，其中29例胞内分枝杆菌，25例脓肿分枝杆菌，7例堪萨斯分枝杆菌，7例鸟分枝杆菌，7例鸟-胞内分枝杆菌复合群，4例蟾蜍分枝杆菌，3例偶然分枝杆菌，2例戈登分枝杆菌，1例苏尔加分枝杆菌，1例鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌混合感染，1例脓肿分枝杆菌和蟾蜍分枝杆菌混合感染，见图2。

图2 The NTM strain information was obtained from the medical records of NTM-PD patients (A) and the number of NTM-PD patients in each NTM species (B). Co-infection is defined as the presence of two or more NTM strains infecting a single NTM-PD patient simultaneously

87例NTM-PD患者中，21例支气管扩张(24.1%)，15例慢性阻塞性肺疾病(17.2%)，11例心血管疾病(12.6%)，9例肿瘤性疾病(10.3%)，8例间质性肺炎(9.2%)，8例肺结核(9.2%)，7例糖尿病(8%)，4例反流性食管炎(4.6%)，4例免疫系统性疾病(4.6%)，9例没有潜在疾病(10.3%)。见表2。

87例NTM-PD患者中，78例伴有咳嗽咳痰，鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌复合群所致占比较高；咯血26例，蟾蜍分枝杆菌占比50%，发热、胸闷气短各14例，其中胞内分枝杆菌占比24.1%，偶然分枝杆菌感染占比66.7%。

影像学结果显示，87例NTM-PD中，33例以肺部空洞性病变为主，占比37.9% (33/87)，42例以肺部支气管扩张和肺结节病变为主，占比48.3% (42/87)，12例以肺部实变病变为主，占比13.8%(12/87)。

23例NTM-PD获得药物敏感性试验结果，其中大多数NTM菌株对卡那霉素(Kanamycin，Km)(87%, 20/23)、卷曲霉素(Capreomycin，Cm)(87%, 20/23)、阿米卡星(Amikacin，Am)(82.6%，19/23)、对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic acid，PAS)(82.6%，19/23)和异烟肼(Isoniazid，INH)(73.9%，19/23)具有耐药性，几乎2/3的NTM菌株对利福平(Rifampicin，RFP)、链霉素( Streptomycin，Sm)、乙胺丁醇(Ethambutol，EMB)、，左氧氟沙星(Levofloxacin，Lfx)和利福喷丁(Rifapentine，Rft)具有耐药性（范围从65.2%到69.6%）。47.8%的菌株对阿奇霉素(Azithromycin，AZM)耐药，34.8%的菌株对利福布汀(Rifabutin，Rfb)耐药。7例胞内分枝杆菌，其中1例对Rfb耐药，2例对AZM耐药，3例对Rft耐药，4例对Sm、RFP、Lfx、Am、PAS耐药，5例对INH、EMB、Km、Cm耐药；6例脓肿分枝杆菌中，4例对Rfb耐药，5例对AZM耐药，所有均对INH、Sm、EMB、RFP、Lfx、Km、Cm、PAS、Rft耐药；3例堪萨斯分枝杆菌，1例对INH耐药，3例均对Km、Cm、Am、PAS耐药，3例鸟分枝杆菌，1例对Rfb耐药，2例对AZM耐药，3例均对INH、Sm、EMB、RFP、Lfx、Km、Cm、Am、PAS、Rft；2例蟾蜍分枝杆菌，2例均对Sm、RFP、Km、Cm、Am、PAS、Rft；1例对INH、EMB、Lfx、Rfb、AZM耐药；2例鸟-胞内分枝杆菌复合群，对所有药物均有耐药性。见表5。

NTM-PD组和健康对照组(HCs)比较，NTM-PD组总T淋巴细胞计数（P < 0.0001）、CD4＋T淋巴细胞计数（P = 0.0018）、CD8＋T淋巴细胞计数（P < 0.0001）、NK细胞计数（P < 0.0001）和B淋巴细胞计数（P < 0.0001）的绝对计数显著低于HCs，而两组间的NKT淋巴细胞计数没有显著差异。见图3。

图3 Comparison of absolute counts of total T lymphocytes, CD4+ T lymphocytes, CD8+ T lymphocytes, NK cells, NKT cells, and B cells between NTM-PD patients and HCs

我们还研究了NTM-PD组、HCs组总T淋巴细胞计数，CD4＋T淋巴细胞计数，CD8＋T淋巴细胞计数，NK细胞计数，NKT淋巴细胞计数和B淋巴细胞计数之间的相关性。主成分分析（PCA）和相关性分析表明：(1)NTM-PD组（图4A）CD4＋T淋巴细胞计数、CD8＋T淋巴细胞计数和总T淋巴细胞计数紧密聚集在一起，说明它们具有显著协同作用。另一方面，NKT淋巴细胞计数和NK细胞计数相对分散。相关性分析证实，CD4＋T淋巴细胞计数、CD8＋T淋巴细胞计数和总T淋巴细胞计数呈显著相关性。在NTM-PD组中（图4A），总T淋巴细胞计数与CD4＋T淋巴细胞计数、CD8＋T淋巴细胞、NK细胞计数、NKT淋巴细胞计数和B淋巴细胞计数呈显著正相关。CD4＋T淋巴细胞计数与CD8＋T淋巴细胞计数、NK细胞计数和B淋巴细胞计数显著相关，而CD8＋T淋巴细胞计数与NK细胞计数和B淋巴细胞计数显著相关。（2）在HCs组中（图4B），CD4＋T淋巴细胞计数、CD8＋T 淋巴细胞计数和总T淋巴细胞计数表现出相似的聚集趋势。总T淋巴细胞计数与CD4＋T淋巴细胞计数、CD8＋T 淋巴细胞计数、NKT淋巴细胞计数和B淋巴细胞计数显著正相关。CD4＋T淋巴细胞计数与CD8＋T 淋巴细胞计数、NK细胞计数和B淋巴细胞计数显著正相关，CD8＋T 淋巴细胞计数与NKT淋巴细胞计数呈显著正相关。此外，NK细胞的计数与B淋巴细胞计数呈显著正相关。

图 4 PCA and correlation analysis of the absolute counts of total T lymphocytes, CD4+ T lymphocytes, CD8+ T lymphocytes, NK cells, NKT cells, and B cells in NTM-PD patients (A) and healthy controls (B). In the Biplot, loadings (cell types) were shown in the blue circle and PC scores in the red circle. In the correlation plot, the lower left half is the R-value, and the upper right half is the P-value. P < 0.05 was considered significantly different. *, P< 0.05; **, P < 0.01; ***, P< 0.001; ****, P< 0.0001, ns, no significance.

研究结论

NTM-PD患者数量逐年增加，胞内分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌是导致NTM-PD的主要病原体；NTM-PD患者的主要临床症状为咳嗽和咳痰，肺部CT主要表现为薄壁空洞、支气管扩张和肺结节；鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌对本研究中所测试的抗结核药物均耐药，但所有NTM菌株对阿奇霉素、利福布汀耐药率较低。此外，NTM-PD患者先天免疫细胞和适应性免疫细胞的计数显著低于HCs。PCA和相关性分析表明，总T淋巴细胞计数、CD4＋T淋巴细胞计数和CD8＋T 淋巴细胞计数在NTM-PD患者的保护性免疫中起着至关重要的作用，并且它们之间存在很强的正相关关系。

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编辑：王然

审校：郭萌

发布日期：2023-08-21