前沿 | 中肿这项研究为STK11基因与肺癌免疫治疗耐药提供新视角

近日，中山大学肿瘤防治中心张力、洪少东团队在国际权威期刊Journal of Thoracic Oncology发表了题为“STK11/LKB1缺陷表型而非突变削弱非小细胞肺癌免疫治疗疗效和介导STING/I型干扰素/CD8+ T细胞功能障碍”的原创性研究成果。

该研究提出了肺癌免疫治疗耐药的新分型，研究结果为解释STK11基因与免疫治疗疗效之间矛盾的相关性提供了有价值的证据，也为开发新型免疫联合疗法提供新的视角。同时，该研究将在2023年世界肺癌大会（WCLC）上进行口头报告（Oral Presentation）及进一步讨论，第一作者获得IASLC Early Career Award资助（每届约15个名额）。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中带来了显著的生存获益。特定的抑癌基因可通过突变或缺失等方式对免疫治疗的疗效产生影响，其中丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）基因（又称LKB1）突变被认为是与“冷肿瘤”和抗PD-1/PD-L1免疫治疗耐药相关的基因改变，受到了学术界的高度关注。STK11突变经常发生在非小细胞肺癌中，发生率超过10%，这已经成为了肺癌免疫治疗的“拦路虎”，以至于不少临床和患者遇到STK11突变则放弃实施免疫治疗。然而，也有不少研究提出了矛盾的发现：部分患者即使存在STK11突变也能从免疫治疗中持久获益，甚至比没有STK11突变的肿瘤疗效更好。因此，STK11基因与免疫治疗耐药之间的关系存在亟需厘清的复杂关系。

STK11突变广泛分布在该基因的多个区域不同位点上，但一直以来缺乏明确的热点突变信息及功能注释。因此，目前临床上将STK11突变“一视同仁”的做法很可能将患者错误分类，从而影响治疗决策以及患者预后。研究团队通过文献复习发现，部分肺癌即便没有STK11突变，也可存在该通路功能的失活。相反，即便是携带明确的致病性STK11突变的肺癌，却可能表现出类似于STK11野生型肺癌的微环境特征。由此可见，SKT11的抑癌生理功能及其对免疫微环境的影响，可能受到基因突变与及非基因改变层面和途径的共同影响。因此，有必要从这两个关键因素出发捕捉到更全面的STK11缺失表型。

为此，研究者开发了一个整合高度致病性STK11突变信息及SKT11基因所编码的蛋白—LKB1信息的转录表型分类器，基于此将非小细胞肺癌分为STK11正常型和STK11缺陷型两种亚型，进一步从临床意义、免疫微环境、通路异常等角度证明了这一分类器比传统的基于STK11突变更能反映STK11基因的缺陷。

该研究有以下重要结果及意义：

第一，在STK11缺陷型人群中，免疫治疗疗效显著降低。患者接受免疫治疗相对化疗的总生存期及无进展生存期的优势消失甚至逆转。在突变状态与表型分类不一致的患者中，无STK11突变但具有缺陷表型的患者的免疫治疗疗效显著差于携带STK11突变但表型为正常型的患者。因此，结果不支持在STK11缺陷型人群中使用免疫治疗，但少部分STK11突变但保持正常表型的患者可使用。STK11表型而不是突变决定了疗效，未来针对STK11的临床试验应该尝试根据其表型进行分层研究。

A.总生存期 B.无进展生存期（def:STK11缺陷型；prof:STK11正常型）

第二，既往研究关于STK11突变对免疫治疗疗效的负面影响是否依赖于KRAS共突变存在矛盾结论。该研究使用更精确的评估方式（STK11缺陷表型）后，发现其免疫治疗疗效的影响一定程度独立于KRAS突变状态。并且，STK11/KRAS或STK11/KEAP1共突变状态均不能完全解释STK11缺陷表型的出现。因此，不论在KRAS野生型还是突变型，均需要关注STK11的标志物意义。

第三，既往研究曾证实STING/I类干扰素通路在STK11-MUT突变动物模型中被抑制，从而提出重新激活该通路是逆转免疫治疗耐药的关键。目前有一些1/II期临床试验在STK11突变人群探索使用STING激活剂联合免疫治疗。该研究在患者样本中证实是STK11缺陷表型而非STK11突变表现出显著STING/I类干扰素通路抑制，因此，未来的联合治疗试验应该基于缺陷表型进行患者的筛选，这有助于最大化疗效及减少联合STING激活剂带来的潜在毒性。

A.cGAS-STING通路；B.I类干扰素通路；C.STING/I类干扰素及其他免疫激活相关转录因子及通路（def:STK11缺陷表型；prof:STK11正常表型）

第四，既往许多关于STK11突变的研究关注如何提高CD8+T细胞浸润以提高疗效。该研究在三个纳入试验中发现，在STK11缺陷表型患者中，CD8+ T细胞浸润程度越高的患者不仅没有为患者带来更高的免疫治疗疗效，反而展现出更短生存获益的趋势。这个结果提示STK11缺陷表型患者中发生的T细胞免疫逃逸很可能与STK11正常型患者截然不同（并非主要由PD-1/PD-L1信号通路诱导）。因此，未来需要除了PD-(L)1抑制剂以外的免疫干预策略恢复由STK11缺陷导致的T细胞衰竭。

本研究首次提出的STK11缺陷转录表型，相比于传统的SKT11突变分型更能筛选免疫治疗原发耐药的人群，为推动精准免疫治疗、新药研发提供了新的思路和策略。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、洪少东副主任医师为该研究的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心研究生李岸霖、王媛媛该研究的第一作者。

研究者简介：

通讯作者：张力

中山大学肿瘤防治中心内科科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家。中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员、中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员、广东省医学会临床研究学分会主任委员、广东省临床医学会精准医学分会主任委员。

通讯作者：洪少东

中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师、硕士生导师、广东省杰出青年基金获得者。中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员、广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专委会副主任委员、广州抗癌协会肿瘤微环境专委会副主任委员。获得第二届“人民好医生-金山茶花计划”肺癌领域优秀典范、CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”及、ASCO抗癌基金奖、IASLC国际导师项目奖等。以第一/通讯作者身份在Lancet、Lancet Oncology、JCO、JAMA Oncology、JTO、Nature Communications等杂志上发表论文多篇。

文/李岸霖

编辑/赵现廷 审核/陈鋆 审核发布/文朝阳、周昕熙