溶瘤病毒，CAR—T，多款新药强势来袭！淋巴瘤跑不了

淋巴系统作为身体中不可或缺的一环，得益于它的一个重要的功能——免疫防御

在淋巴系统中存在着大量的免疫细胞比如淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。所以与非己的细胞进行决斗的过程中，免疫细胞必须占有一席之地。

所以今天就来介绍一下淋巴瘤

淋巴瘤就是一种始于免疫系统的抗感染细胞（称为淋巴细胞）的恶性肿瘤。作为“狡猾”的敌人之一，它又被称为“会跑的肿瘤”，因为淋巴遍布全身。

但是对于淋巴瘤，科学家们研制出了许多令人惊喜的方法，比如前段时间大火的细胞疗法CAR-T，又或者是“以毒攻毒”溶瘤病毒的方法在面对邪恶的淋巴瘤创造出了一个接一个的奇迹，接下来跟着小编去看他们到底是如何挑战淋巴瘤的。

CAR-T疗法使淋巴瘤患者重获新生！

2011年，来自美国48岁的木木（化名）一直从事放射学工作，有三个宝宝，和一个很爱她的丈夫。每天进行规律锻炼，但是一张CT的影像报告打破了她生活的平静，她察觉到自己锁骨上的淋巴结，查看了监视器上的图像——她患有癌症，可能是淋巴瘤。

不出所料，在几天后，活检结果出来被诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。这是一种侵袭性很强的非霍奇金淋巴瘤。接下来木木（化名）进行了14轮化疗、四次淋巴结活检、三次留置口、感染性休克、一只手臂骨折、两次完全脱发、四次脊椎穿刺、三次骨髓活检、部分声带麻痹、骨质疏松和严重的头颈部辐射伴继发性甲状腺功能减退后，PET/CT的结果癌性淋巴结的亮点依旧在那里闪烁，这样的噩耗让木木（化名）崩溃不已。天有不测风云，由于她的多民族血统，木木（化名）被告知没有匹配的异基因骨髓移植。据统计，在没有合适治疗的情况下，她还有六个月的生命。

但是因为木木（化名）在医院的工作性质，于是她阅读有关淋巴瘤的研究文献，她知道Car-T细胞疗法在1期试验中有一定的前景。

具体来说，在26名患者中，有12人在一期试验中幸存下来，病情缓解。

CAR-T细胞是什么？

CAR-T细胞是一种利用基因过程技术将体内的T细胞进行“改头换面”给它增加了一个强有力的嵌合型抗体CAR，使得CAT-T细胞进入体内更好的靶向“癌细胞”的过程。

而CAR蛋白，这种蛋白质可以变化。目前是一种CD-19蛋白质，它是所有B细胞上的抗原，包括癌症B细胞。当改造后的T细胞重新注入患者体内时，这些基因改变的T细胞会搜索出所有含有CD19蛋白的B细胞并将其摧毁。想象一下一枚热导弹炸毁癌症细胞。CD19 CAR-T细胞治疗导致轻度至中度免疫缺陷，因为正常和异常的B细胞被破坏。然而，患者可以与免疫缺陷共存，但不能与侵袭性淋巴瘤共存。

此时的木木（化名）看到了一丝希望，想要参加关于Car-t淋巴瘤试验。幸运的是在她的不断寻找中，参加了美国的一项关于Car-t淋巴瘤试验，木木（化名）非常开心，像中了彩票一般！

木木（化名）说，在2016年9月14日，我通过5分钟的静脉冲洗收到了装有6亿个car-T细胞的小袋。许多医务人员（新冠肺炎前）在房间里观察我的基因转化，大家都拍手叫好。输液24小时后，我发了低烧，淋巴结开始像冰块一样融化。五天后，由于细胞因子释放综合征（CRS）的副作用开始，我几乎所有的淋巴结都消失了。我患上了2级CRS，这是一种身体炎症反应，血压非常低。输液后的几天和四周内，这种情况就消退了，我回到了兼职工作岗位——留着所有的头发。三个月后，病情完全缓解。我得到了第二次生命的机会。

成为一名医生是我一生的梦想，我仍然致力于放射学领域。

感谢工作，我与癌症患者有着特殊的联系，每周都会看到数百名乳房X光检查患者。有了第二次机会，我很享受生活，包括在Car-T三个月后获得公开水域潜水认证。我在波拉波拉潜水，在爱尔兰攀登Skellig Michael，在智利巴塔哥尼亚徒步旅行，并在库珀河大桥上跑了三次。此外，我仍然致力于通过为包括淋巴瘤研究基金会在内的癌症慈善机构筹款来回报，最近我作为2020年年度女性候选人为白血病和淋巴瘤基金会筹集了26.5万英镑。总的来说，我觉得很讽刺的是，尽管我已经解读了数十万张图像，进行了数百次活检，但我对医学最大的天赋可能不是作为一名放射科医生，而是作为一名患者。

可喜可贺！不仅此项 Car-T试验取得了成功，约35%的患者获得了持久、完全的缓解。在淋巴瘤方面CAR-T疗效甚佳！

在木木（化名）的故事中，我们看到了她一波三折的经历。即使经历了许多磨难，但从来没有放弃。一直寻求CAR-T的疗法最终获得了第二次生命！所以罹患癌症不可怕，可怕的是对于癌症的一无所知！面对癌症我们不能束手无策，我们要抓紧一切办法去寻找适合自己的方式！

三特异性抗体BR110强势来袭，剑指淋巴瘤

尽管免疫检查点阻断和嵌合抗原受体T细胞治疗提供了显著的治疗进展，但许多恶性肿瘤对免疫疗法仍然没有反应。靶向肿瘤抗原和激活T细胞受体信号传导的双特异性抗体已显示出一定的临床疗效；

而提供共刺激信号可以改善T细胞对肿瘤的反应。为了增强T细胞活化和肿瘤靶向性。

BR110是博锐生物开发的一款靶向CD3/CD19/CD20的三特异性抗体，它能够同时靶向T细胞表面的CD3，以及肿瘤细胞上的两个不同的生物标记物CD20和CD19。

简单来说，此药的神奇之处就是可以拉进T细胞和肿瘤细胞的空间距离，使得它俩近身肉搏。还可以激活T细胞，使它们更有效的攻击表达CD19和/或CD20的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤。

在21年12月29日，BR110（CMG1A46）就已经被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准应用临床了！拟用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

这样一款靶向药BR110（CMG1A46）的出现无疑是为淋巴瘤患者照亮了前进的步伐！临床前研究显示它的抗肿瘤活性潜力无限，并显示出了良好的安全性。

BR108无惧淋巴瘤，想要让淋巴瘤跑不动！

另一款靶向药是博锐生物公司自主研发的1类创新型生物制品BR108注射液在治疗CD70阳性的复发/难治的血液系统恶性肿瘤的I期临床研究中完成首例受试者给药。此次临床试验的组长单位为天津市肿瘤医院，主要研究者为张会来教授。

复发/难治的血液系统恶性肿瘤病情复杂尚无标准治疗，国内外的指南对于复发/难治血液系统恶性肿瘤的推荐治疗目前大多集中于临床试验，患者需求仍未被现有治疗手段满足。靶向治疗及肿瘤免疫是目前国内外聚焦的研究热点。

针对此次情况，BR108的临床试验应运而生。这是BR108首次在人体中开展的多中心、单臂、剂量递增和剂量扩展的I期临床试验，旨在评估药物在复发/难治的血液系统恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。BR108注射液是博锐生物自主开发的一种靶向于CD70的人源化IgG1型单克隆抗体，拟用于治疗CD70阳性的复发/难治的血液系统恶性肿瘤。

CD70属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员之一，为II型跨膜蛋白。CD70没有细胞内结构域，它是CD27受体的配体。CD27与CD70结合后，TNF-受体相关因子（TRAF）接头蛋白与其细胞质结构域结合，从而激活NF-kB通路，导致细胞增殖和活化，在多种生物学过程中发挥非常重要的作用，包括在生理条件下维持机体免疫应答以及在病理条件下参与诱导恶性细胞的增殖和活化。同时研究发现，CD70在生理情况下较少表达，但在多种血液系统恶性肿瘤中（如，弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病等）高水平表达，被认为是肿瘤免疫研究的一个理想靶点。而且CD70表达与肿瘤的免疫逃逸和增强侵袭性以及预后较差相关，这提示CD70可作为癌症早期诊断的新型生物标记、临床诊断治疗以及监测疾病预后的潜在靶点，有利于开发特异性抗体对肿瘤进行免疫治疗。

溶瘤病毒“以毒攻毒”向淋巴瘤宣战

一直以来溶瘤病毒是以“反派的形象”在大众面前存在。但是如今“改头换面”以一名新的身份向“癌细胞”发起攻击。

溶瘤病毒的特殊技能

1.内在裂解性：可以深入癌细胞在其中有选择性的复制，从而是癌细胞分崩离析；

2.靶点的特异性：直捣肿瘤细胞老巢，具有一定的靶向性，但是又不会伤害正常的细胞；

3.在进行肿瘤溶解的过程中，会诱发抗肿瘤免疫反应，从而共同攻击癌细胞。

溶瘤病毒的上市情况

1.日本的G47∆（溶瘤病毒产品）被日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗恶性胶质细胞瘤。

2.最早获批溶瘤病毒的是中国；2005年，国家药品监督管理局批准第一个溶瘤腺病毒药物H101（重组人5型腺病毒，安柯瑞）联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者。

3.2015年10月27日，安进（Amgen）的溶瘤病毒疗法经FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，没能通过手术完全清除的黑色素瘤药物名称称为talimogene laherparepvec（Imlygic）或T-VEC。而现如今它正式向淋巴瘤宣战！以一场临床试验的身份将子弹头瞄准淋巴瘤！

相信大家对于淋巴瘤已经有了有了一定的了解。

罹患癌症不要慌，抓紧去找寻适合自己的治疗方式才是最紧要的以上四种方式对于淋巴瘤的治疗都有着独特的性质，小编也相信，在医学技术的发展下，一定会有更多治疗淋巴瘤的方法出现，让更多的患者从中获益！

参考文献：https://www.nature.com/articles/s43018-019-0004-z#:~:text=Here%2C%20we%20developed%20a%20trispecific%20antibody%20that%20interacts,as%20well%20as%20to%20certain%20lymphomas%20and%20leukemias.

https://www.bioraypharm.com/index.php?m=content&a=index&classid=40&id=106

https://patientworthy.com/2021/10/18/genetically-life-cart-diffuse-large-b-cell-lymphoma/

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