同一肺癌患者，为啥治疗前后病理、基因突变及PD-L1表达变了

在化疗过程中，某些癌细胞发生死亡，这改变了剩余细胞的性质，导致肺癌的组成细胞发生许多变化。免疫治疗已被用作新辅助治疗，多项研究报道了早期肺癌经免疫抗癌药物治疗后，肿瘤组织发生的变化。然而，目前尚无研究讨论转移性肺癌的病理学和PD-L1表达的变化。本文报道1例多发性转移性肺腺癌患者，初始接受卡铂/培美曲塞治疗，随后使用帕博利珠单抗治疗2年后达到完全缓解（CR）。初次活检显示具有PD-L1高表达的腺癌，下一代测序（NGS）显示KRAS、RBM10和STAG2突变。帕博利珠单抗治疗2年后，患者达到CR。首次对患者的寡复发病灶进行挽救性手术，病理结果为大细胞神经内分泌癌（NET）伴腺癌，PD-L1不表达。NGS显示KRAS和TP53突变。1年后，胸部计算机断层扫描（CT）显示右肺下叶有一个小结节，患者接受了第二次挽救性手术。病理结果显示为微浸润性腺癌，PD-L1不表达，无明显基因突变。本病例报告展示了1例肺腺癌患者经帕博利珠单抗治疗和挽救性手术后癌细胞的动态变化及其病理变化。在整个治疗过程中，临床医师必须对这些动态变化保持警惕，并考虑对寡复发病灶进行挽救性手术。通过了解这些变化，可以制定新的治疗策略来提高免疫治疗的长期疗效。

背 景

肿瘤内的癌细胞表现出显著的异质性，从而导致对化疗的不同反应。内在和外在因素包括细胞特性的改变、多药耐药基因的过表达、DNA修复机制受损以及逃避程序性细胞死亡导致的细胞耐药性，这些因素可以独立或联合作用。在这些因素中，基因突变被认为是化疗失败的主要原因。肿瘤可能在化疗期间演变，从而可能影响其对进一步治疗的应答和临床结局。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等），显著改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结局。因此，ICIs已成为NSCLC的标准治疗选择（无论是单药治疗还是联合化疗）。

PD-L1表达在癌细胞的免疫逃逸中发挥重要作用，常被用作预测免疫治疗应答的生物标志物。与基因变异不同，PD-L1的表达受许多因素的影响。JAK/STAT、RAS/ERK等致癌信号通路可影响PD-L1的表达。此外，转录因子如缺氧诱导因子-1、核因子- κ β等，也可调控PD-L1的转录。PD-L1的转录后调控可通过特定的miRNA和蛋白（如CSN5、CMTM6和CDK4）发生，其潜在机制未知。

既往有关于PD-L1表达变化的报道，例如铂类新辅助化疗后PD-L1表达增加，或者在ICI治疗后1个月内死亡的尸检病例中PD-L1表达发生变化。本文是首例报道免疫治疗后PD-L1的动态变化、病理和分子发现的病例报告。

本文报告了1例患者病例，其病理、分子谱和PD-L1表达在2年的帕博利珠单抗治疗和序贯挽救性手术后发生了显著变化。

病 例

患者男，61岁，有40包-年吸烟史，因右肺上叶62 mm肿块到韩国忠南大学附属医院进行活检（图1a，b）。

活检显示为腺癌，伴多个淋巴结和肺内转移、恶性胸腔积液和骨转移，临床分期为cT4N3M1c（图2a，b）。生物标志物分析显示EGFR和ALK呈阴性，而PD-L1高表达（SP142 40%， SP263 90%， PharmDX -H，图2c）。

组织样本的NGS检测显示KRAS（G12D）、RBM10（E748*）和STAG2 （R953*）突变，肿瘤突变负荷（TMB）为91.29 mut/Mb。患者接受了4个周期的顺铂和培美曲塞治疗，随后接受了7个周期的培美曲塞单药维持治疗。疾病进展后，患者接受了36个周期的帕博利珠单抗治疗后，获得完全缓解。

图1 患者的影像学图像和临床病程。

图2 组织学特征及PD-L1表达的动态变化。

停用帕博利珠单抗6个月后，患者右肺下叶（RLL）结节大小从4 mm增大至13 mm，正电子发射断层扫描（PET）计算机断层扫描（CT）未检出其他病变（图1c，d）。进行RLL肺段切除的挽救性手术，术后活检证实为大细胞神经内分泌癌（NET）伴腺癌（图2d，e）。生物标志物分析显示PD-L1不表达（图2f），而CD56、TTF-1和napsin-A呈阳性。检测到KRAS （Q61H）和TP53 （R213*）突变，TMB为3.8 mut/Mb。随访1年后，RLL上段的结节从3mm增大至7mm（图1e，f）。作为第二次挽救性治疗，对RLL进行了肺叶切除术，活检结果显示微浸润性腺癌，PD-L1不表达（图2g-i）。未检测到突变，TMB为1.9 mut/Mb。该患者目前正在接受卡铂和长春瑞滨的辅助治疗。

讨 论

在本文病例中，确认了免疫治疗和连续两次挽救性手术后肿瘤的组织学类型、PD-L1表达、基因突变和TMB的变化。 

2019年，一份病例报告表明，免疫治疗导致PD-L1表达水平降低。然而，这些病例是基于尸检结果，患者们的死亡时间分别为第9天和第27天。该报告提示，PD-L1表达的改变可能与ICI治疗失败有关。本文是首例报告患者使用帕博利珠单抗治疗2年后，其病理、分子谱和PD-L1表达变化的病例报告。

本文病例报告中提到的寡复发病变可能是另一个原发病变。由于患者从一开始就存在多发性转移性病变，因此很难知道新病变是寡复发还是另一个原发病变。然而，考虑到初始同侧播散性多发肺内转移，将其视为复发而不是序贯性原发性肺癌似乎更为合理。

一般来说，免疫治疗通常用于晚期NSCLC患者。然而，很难从组织学上确认疾病进展过程中的变化。因此，目前临床上报道的病例较少。在本病例中，对患者的寡复发区域进行了两次挽救性手术治疗，术后表现出不同的病理学，PD-L1表达阴性。

PD-L1的表达受多种因素调控。虽然PD-L1表达降低的确切机制仍不确定，但观察到肿瘤体积的显著缩小与PD-L1表达降低同时发生。对肺癌患者进行免疫治疗时，必须密切监测肿瘤的变化，采取适当的治疗策略，以提高治疗效果。

对于初始不可切除且对非手术治疗反应良好的NSCLC患者，挽救性手术显示出较低的术后死亡率和可接受的并发症发生率。对于寡复发病灶，可考虑手术切除和根治性放疗等强化局部治疗。随着癌症发生显著变化时，挽救性手术可以提供组织学确认，完全切除可作为治疗手段。

通过组织学类型、PD-L1表达和分子检测结果的动态变化提示，在治疗的不同阶段重新评估PD-L1状态可能是为每例患者制定个性化治疗的关键。

总之，本报告强调了肺癌患者在ICI治疗和挽救性手术期间，可能发生的动态变化，包括PD-L1表达以及组织学和分子学的变化。临床医师必须对这些变化保持警惕，尤其是肺癌治疗（如免疫治疗等）期间耐药性的发生。

应考虑重新活检来指导复发或疾病进展的治疗决策。挽救性手术可能是寡复发NSCLC的一种可行性选择，为组织学确诊和完全切除肿瘤提供了一种治疗手段。这些策略有助于制定肺癌患者的最佳治疗方案。

参考文献：Hong G, Park HS, Yeo MK, Lee D, Chung C. Dynamic changes in pathology and PD-L1 expression in a patient with metastatic lung adenocarcinoma who received pembrolizumab therapy followed by two salvage surgeries two years later: A case report. Thorac Cancer. 2023 Aug;14(23):2320-2324. doi: 10.1111/1759-7714.15023. Epub 2023 Jul 7. PMID: 37416998; PMCID: PMC10423660.

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