当免疫细胞遇上癌细胞，只需几小时就会衰竭！

我们的免疫系统的一个关键功能，就是检测和消除外来病原体，比如细菌和病毒。像T细胞这样的免疫细胞是通过区分细胞内不同类型的蛋白质来做到这一点的。

有一种T细胞名为细胞毒性T细胞，可以识别癌细胞上的突变蛋白，因此按理说应该能够杀死这些蛋白。然而，在大多数患者体内，即便有T细胞存在，癌细胞也仍然不受控制地生长。

目前，科学家对于为何T细胞无法消灭癌细胞的解释是，T细胞会“衰竭”。意思是，当T细胞第一次面对癌细胞时，它们最初的表现很好，但在反复遇到癌细胞后，就逐渐失去杀死癌细胞的能力。

癌症免疫疗法，如免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞治疗），可以诱发长期缓解，在一些无法治愈的癌症患者中表现出显著的前景。然而，这些疗法往往不能在大多数患者中引发长期反应，T细胞衰竭是罪魁祸首。

长期以来，一些研究人员都希望能够利用免疫系统来治疗癌症，这些科学家一直试图发现控制着T细胞对抗肿瘤功能的机制。在一项于近期发表在《自然·免疫学》杂志的研究中，一组研究人员发现，T细胞在遇到癌细胞后的几个小时内，衰竭就已经发生了。

衰竭计时

当大多数患者被诊断出患有癌症时，他们的免疫系统已经与癌细胞相互作用了数月至数年。研究人员想要知道，在更早期的时候，当T细胞第一次遇到肿瘤细胞时会发生什么？

为了弄清这个问题，研究人员使用经过了基因工程改造的小鼠，这些小鼠会随着年龄的增长而患上肝癌，过程与人类肝癌的发展类似。

在这个过程中，他们引入了可追踪的专门识别肝癌细胞的细胞毒性T细胞，然后对这些T细胞的功能进行分析，并监测哪些基因会随着时间的推移被激活或关闭。与此同时，他们还使用相同的可追踪T细胞，来研究它们在感染了李斯特菌的小鼠中的反应。

结果表明，在感染了李斯特菌的小鼠体内，这些T细胞表现出很强的功效，可以消除感染细胞。通过对比来自肿瘤的功能失调的T细胞，与来自感染小鼠的功能失调的T细胞，研究人员找到了编码T细胞用来调节其功能的关键蛋白质的基因。

其实在之前的工作中，研究人员就已经发现，T细胞在遇到癌细胞的5天内就会发生功能失调，遗传结构会发生显著改变。于是，他们想要重点关注T细胞在遇到癌细胞后的最初时间段内的情况。他们认为在这些最早的时间点上，出现的遗传变化会更少，因此能够帮助确定T细胞功能障碍的最早和最关键的调节因子。

但结果却令研究人员意外，在患有肝癌或转移性黑色素瘤的小鼠体内，研究人员在T细胞遇到癌细胞后的6~12小时内发现了多个意想不到的T细胞功能障碍的特征，包括数千种遗传结构和基因表达的变化。 

在分析了遇到癌细胞的T细胞，与遇到感染李斯特菌细胞的T细胞的不同调控基因和途径后，研究人员发现在和感染细胞相互作用时，T细胞中与炎症相关的基因被高度激活；而在和癌细胞相互作用时，这些基因则没有被高度激活。

接下来，他们研究了T细胞遗传结构的最早期变化是如何随着时间的推移而演变的。结果表明，非常早期的DNA变化会随着持续暴露于癌细胞而稳定和加强，有效地在T细胞中“印刻”上功能失调的基因表达模式。这意味着，即使把这些T细胞在5天后从肿瘤中取出来，转移到没有肿瘤的小鼠身上时，它们仍然是功能失调的。

促进T细胞的杀伤力

总的来说，这项研究表明，肿瘤中的T细胞并不一定会努力工作，也不一定会衰竭，而是从一开始就被“封印”了。这是因为癌细胞向周围环境发出的消极信号会导致T细胞功能障碍，而缺乏炎症等积极信号又会导致T细胞无法进入高速运转状态。

现在，研究人员正在探索能够刺激T细胞遇到癌细胞时的炎症通路的策略，使它们在遇到癌细胞时能像遇到感染时一样发挥作用。他们希望，这将帮助T细胞更有效地杀死癌细胞。

创作团队：

撰文：Mary Philip & Michael Rudloff （范德比尔特大学）

排版：YY

参考来源：

https://theconversation.com/immune-cells-that-fight-cancer-become-exhausted-within-hours-of-first-encountering-tumors-new-research-210947

https://www.nature.com/articles/nature22367

图片来源：

封面图&首图：Alex Ritter and Jennifer Lippincott Schwartz and Gillian Griffiths/National Institutes of Health via Flickr

来源：原理 2023-08-05

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