替罗非班治疗急性缺血性脑卒中疗效的危险因素分析

前言

急性缺血性脑卒中又称急性脑梗死(ACI)，是神经内科最常见的疾病之一。急性脑损伤具有发病率、致残率和死亡率高的特点，对人类健康构成严重威胁。急性缺血性脑卒中治疗的主要目的是及时恢复脑梗死患者的脑灌注，挽救缺血半暗带。目前认为静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中超急性期的有效方法，但其严格的治疗时间窗和大量的禁忌症限制了该技术的临床应用。临床上只有少数患者适合阿替普酶治疗。缺血性脑卒中急性期患者易出现神经功能恶化，造成不可逆损伤。因此寻找安全有效的药物治疗是改善急性缺血性脑卒中预后最重要的一步。

近年来替罗非班用于急性缺血性脑卒中的治疗成为了研究热点。替罗非班是一种高选择性，可逆，非肽血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa受体拮抗剂。与阿司匹林和氯吡格雷相比，替罗非班分子量更低，半衰期更短，非免疫原性，并且能可逆的阻断了血小板聚集和随后血栓形成的最终途径。研究表明替罗非班可显著提高患者静脉溶栓后的血流水平，增加脑灌注，改善脑神经缺损程度，预防早期再闭塞。当双重抗血小板药物治疗不能阻止疾病进展时，替罗非班可替代双重抗血小板药物治疗，防止早期神经系统恶化。目前已有大量研究证实了替罗非班的安全性和有效性。本文探讨了影响替罗非班治疗急性缺血性脑卒中疗效的危险因素，并确定了适合替罗非班治疗的人群。

材料和方法

研究目标

回顾性收集2021年9月至2022年3月上海中医药大学普陀医院神经内科住院并使用替罗非班治疗的急性缺血性脑卒中患者204例。

纳入标准:

(1)年龄≥18岁;

(2)急性缺血性脑卒中患者，诊疗符合《2018年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南》;

(3)临床资料完整的患者;

(4)患者或者其代理人签署的知情同意书。

排除标准如下：

（1）年龄<18岁；

（2） 根据Org 10172急性卒中治疗试验（TOAST）分类系统诊断为心源性脑梗死的患者；

（3） 患有严重心、肺、肝或肾功能不全、传染病或恶性肿瘤的患者。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价替罗非班的早期疗效。替罗非班治疗结束时，NIHSS改善≥4分或神经系统症状完全消失者为有效组;否则归为无效组。

治疗

治疗开始前评估NIHSS评分，评估后静脉注射给予替罗非班(0.4 μg/kg/min) 30min。之后改为静脉注射0.1μg/kg/min，持续48h以上。替罗非班治疗结束4h前给予阿司匹林(200-300mg)或阿司匹林(100mg) +氯吡格雷(75mg)抗血小板聚集，发现任何部位出血均及时停药。此外给予他汀类药物稳定斑块（瑞舒伐他汀10mg，口服，每晚1次）、症状支持（银杏叶提取物注射液25ml+250ml，0.9%NaCl，每日1次，疏血通注射液6ml+250ml0.9%NaCl，每日一次）和康复治疗。

数据收集

使用excel数据表记录以下信息：

（1）一般信息：性别、年龄、既往病史（脑梗死、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动）、吸烟史和酗酒史（≥30 g/天）；

（2） 实验室数据：总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白（HbA1c）和同型半胱氨酸水平；

（3） 包括指标：入院时的mRS评分、入院时的NIHSS评分、治疗天数、从发病到治疗的时间、脑梗死的临床分型（TOAST分类和牛津郡社区卒中项目（OCSP）分型）、抗血栓药物（阿司匹林和/或氯吡格雷）的使用，替罗非班治疗前静脉溶栓或介入治疗以及不良反应（症状性颅内出血或其他不良反应）。数据由两名神经病学专家收集和评估。

统计方法

采用R 4.0.2版本进行统计分析。对于数据收集过程中的缺失值，本研究中使用了随机森林来填充缺失值。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。计数数据用频率（百分比）描述，卡方检验用于分析各组之间的差异。为了进一步探讨各组之间的影响因素，首先进行了单变量分析，并选择在单变量分析中具有统计学显著差异的变量纳入多变量逻辑回归分析。通过双侧检验进行假设检验，P<0.05时具有统计学意义。

结果

替罗非班早期疗效的单因素分析

替罗非班早期疗效的单因素分析包括两组患者性别、年龄、病史、高血压、糖尿病、既往脑梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病、房颤、吸烟史、甘油三酯升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、HbA1c升高、同型半胱氨酸升高、入院时mRS评分、入院时NIHSS评分、治疗天数、发病至治疗时间、TOAST和OCSP分类，使用抗栓药物，静脉溶栓或介入治疗。两组间差异无统计学意义(P > 0.05);两组患者均未出现症状性颅内出血等不良反应(P = 0)。如表1所示，两组在酗酒、总胆固醇升高、治疗开始时NIHSS评分和从发病到治疗的时间方面存在统计学显著差异（P<0.05）。

表1 替罗非班早期疗效的单因素分析

替罗非班早期疗效的多因素logistic回归分析

对上述差异显著的因素进行Logistic回归分析发现，酗酒、总胆固醇升高、治疗开始时NIHSS评分、发病至治疗时间均是影响替罗非班早期疗效的相关危险因素，见表2。单因素分析后对差异有统计学意义的危险因素进行多因素logistic回归分析结果显示，酗酒、总胆固醇升高、治疗开始时NIHSS评分、发病至治疗时间均为影响替罗非班早期疗效的独立危险因素，见表3。

表2 替罗非班早期疗效的单因素logistic回归分析

表3 替罗非班早期疗效的多因素logistic回归分析

替罗非班早期疗效的分层NIHSS分析

进一步分层NIHSS分析替罗非班早期疗效，入院时NIHSS评分>8分时，两组间差异无统计学意义(P > 0.05)，而从发病到开始治疗的时间，两组间差异有统计学意义(P < 0.05)，见表4。

表4 替罗非班早期疗效的NIHSS分层分析

讨论

治疗开始时NIHSS评分是替罗非班的独立危险因素。本研究中，有效组起始时NIHSS评分为5.98±3.44，无效组起始时NIHSS评分为4.85±2.64，差异有统计学意义。本研究纳入的患者根据NIHSS评分进行分级，均为轻-中度脑梗死(NIHSS评分≤15分)。研究表明替罗非班可以减少神经系统恶化的发生。结果表明在一定范围内，替罗非班对NIHSS评分相对较高的患者具有相对显著的早期疗效。本研究中NIHSS评分>8分的患者多为TOAST分型为小动脉闭塞。急性小动脉闭塞缺血性脑卒中是一组特殊的神经血管影像学患者。小动脉闭塞患者与严重狭窄或动脉闭塞患者不同，这部分患者更容易发生血小板过度活化和内皮细胞损伤。考虑到替罗非班除了抑制血小板聚集外，还能刺激内皮细胞迁移和增殖，促进内皮细胞修复，静脉滴注替罗非班治疗就显得尤为重要。因此有效组NIHSS评分更高，替罗非班治疗反应更好。然而NIHSS评分≥16的严重脑梗死及尽管NIHSS评分不高，但梗死面积较大的颞叶脑梗死患者预后相对较差。目前尚不清楚替罗非班是否仍然安全有效，需要更多的临床研究来评估其风险和获益。因此对于重度缺血性脑卒中且NIHSS评分较高的患者，应权衡利弊，决定是否给予替罗非班治疗。还可对替罗非班疗效与NIHSS评分≥16的相关性进行随访研究，进一步明确两者之间的关系。

从发病到治疗的时间是影响替罗非班疗效的另一个独立风险因素。有效组时间为2.98±1.06（天），无效组时间为3.67±2.70（天），提示早期应用替罗非班可取得较好的疗效。其他临床试验也得出了类似的结论。例如Wu等人研究表明替罗非班的疗效有时间依赖性，早期接受替罗非班治疗的患者疗效和预后较好。Liu等人也证明选择合适的时间开始替罗非班治疗可以防止血小板聚集导致血管再闭塞，不会增加出血等并发症的风险。及早开始替罗非班治疗可防止血栓进一步扩散并改善神经预后。然而最佳时间还需要进一步的研究来确定。

该研究得出结论，大量饮酒和总胆固醇升高是影响替罗非班早期疗效的独立危险因素。对多年来临床研究的回顾表明，关于饮酒是否会增加脑梗死的风险，存在相互矛盾的报告。Zhang等人在一项荟萃分析中提到，每天0-20g的酒精可以降低卒中的死亡率。然而Jones等人和Duan等人的研究表明，尽管轻度至中度饮酒(& LT;3 g/天)可能有获益，但大量饮酒(≥30g/天)可改变血小板聚集，损害血管内皮细胞功能，甚至加重炎症反应，从而增加脑梗死和脑出血的风险。本研究纳入的患者均为长期重度饮酒者，由于其自身血管状况较差，可能导致治疗效果较差。有研究表明，性别、年龄、缺血性脑卒中史、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、心房颤动史、吸烟史、酗酒史、甘油三酯升高、同型半胱氨酸升高等危险因素影响脑梗死的发生、发展和预后。这可能是由于区域差异和本研究的样本量相对不足，导致我们的研究中这些因素导致统计学上没有显著差异。

动脉粥样硬化是缺血性卒中最常见的机制，总胆固醇升高通过氧化应激反应诱导动脉粥样硬化斑块形成。长期升高的总胆固醇导致动脉粥样硬化斑块逐渐增加，导致内膜增厚和血管狭窄。研究表明总胆固醇升高还可引起血液粘度升高、血流减慢、血小板聚集增强、血栓形成风险增加，严重影响缺血性脑卒中的进展及早期预后，导致替罗非班治疗效果不显著。

综上所述，酗酒、总胆固醇升高、治疗开始时的NIHSS评分、发病至治疗时间均是影响替罗非班对急性缺血性脑卒中患者早期疗效的独立危险因素。治疗开始时NIHSS评分在一定范围内越高(NIHSS评分＞8但≤15,TOAST属于小动脉闭塞)，从发病到治疗的时间越短，早期疗效越好。此外，性别、年龄、脑梗死分型、房颤、糖尿病与替罗非班疗效无显著相关性，这可能与样本量小、地区差异有关。未来需要开展前瞻性随机对照研究，进一步明确替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的最佳应用条件、剂量和启动时间，为脑梗死患者个体化治疗选择合适的方案，获得更大的获益。

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