5-α还原酶抑制剂（5-ARi）联合或不联合α受体阻滞剂（α-B）治疗良性前列腺增生并不能降低膀胱癌的发生风险：

背景

已经探索了 5-α 还原酶抑制剂 （5-ARi） 对良性前列腺增生 （BPH） 男性膀胱癌 （BCa） 风险的化学保护作用，但结果相互矛盾。我们试图在一个大型美国数据库中检查5-ARi对新的BCa诊断的影响。

方法

在 50 年至 5 年间，在 IBM® Marketscan® Research 去识别数据库中确定了 2007 岁且在 BPH 诊断后开具 2016-ARi 处方的 5 岁≥男性，并与配对对照相匹配。在BPH诊断和/或药物治疗后确定事件BCa诊断。实施了针对相关因素进行调整的多变量回归建模。按暴露风险进行亚组分析，以探索5-ARi和BCa随时间推移的关联。还检查了不含<>-ARi的α-受体阻滞剂（α-B）的施用。

结果

总共确定了 n = 24，036 名服用 5-ARi 的男性，n = 107，086 名服用 5-ARi 加 α 受体阻滞剂的男性，以及 n = 894，275 名没有药物治疗的 BPH。0-ARi诊断为BCa的男性百分比为8.5%，1-ARi + α-B组为4.5%，未治疗的BPH组为0.6%（校正风险比[aHR]，0.90，95%置信区间[CI] 0.56 – 1.47）和1.08，95%CI 0.89 – 1.30）。在短期（≤2年）和长期（>2年）随访中也是如此。此外，单独α-B的BCa风险没有变化（HR 1.06，0.86-1.30）。

结论

我们没有发现接受5-ARi治疗的男性新BCa的风险降低（即化学保护作用）。目前的报告表明，5-ARi不会改变男性患膀胱癌的风险。

美国癌症协会估计，81年美国有180，61例新发病例（男性700，19例，女性480，2022例），17，100例死于膀胱癌[1]。超过90%的BCa为移行细胞癌，平均诊断年龄为71岁，80%的病例发生在65岁及以上人群中[2]。在美国诊断出的BCa患者中，超过三分之一与吸烟有关，是降低癌症特异性生存率的众所周知的危险因素[3]。除了罕见（即5-8%）芳香胺、多环芳烃或氯化烃职业暴露[4，5]外，美国和欧洲泌尿外科协会（AUA，EAU）指南都缺乏对其他危险因素的明确建议[6，7]，特别是与其他泌尿生殖系统（GU）恶性肿瘤（如前列腺癌、肾癌或睾丸癌（PCa、RCC、TCa）相比）。雄激素受体（AR）信号传导与尿路上皮癌细胞的发育有关，并影响动物模型和人类的生存结局预后[8]。然而，雄激素抑制疗法（AST）对发病率和生存相关终点（如BCa引起的复发、进展为侵袭性疾病或死亡）的化学保护作用具有相互矛盾的结果。具体而言，5-α还原酶抑制剂（5-ARi）与良性前列腺增生（BPH）男性膀胱癌之间的关联尚无定论，仅在单机构系列研究或有限的人群回顾性队列分析中得到证实。Kim等人[9]关于这一主题的最新荟萃分析报告了对BCa发病率和死亡率的显着保护作用，但研究是异质性的。鉴于BPH及其相关AST在美国的广泛流行，我们试图在大量美国样本中检查5-ARi对新BCa诊断的雄激素调节作用。

讨论

我们的研究代表了美国最大的基于人群的队列分析，探索5-ARi（单药治疗或与BPH诊断男性的α-B联合使用）与BCa事件的关联。我们的研究结果不支持AST对BCa风险的化学保护作用。

AR信号在正常膀胱中的生理功能尚不清楚，很少有动物研究证明AR信号有助于调节尿储存和尿路功能[15，16，17]。虽然对雄性大鼠模型的研究表明，雄激素剥夺会导致膀胱纤维化的诱导和膀胱容量和顺应性的降低，但发现去势大鼠补充雄激素可以增加尿路上皮厚度以及平滑肌纤维的数量和固有层中的血管数量[18，19].在人尿路上皮细胞系和尿路上皮肿瘤组织标本中也研究了AR表达的关系，结果表明，与正常尿路上皮组织相比，尿路上皮肿瘤中的AR信号降低[20，21]。然而，在对疾病分级（即高与低）和疾病分期（即非肌肉与肌肉浸润性膀胱癌[NMI，MIBC]）进行分层时，检查AR蛋白启动子时存在相互矛盾的结果[20]。BCa发病率的性别二态性间接证实了雄激素调节对尿路上皮癌发展的影响。化学保护是5-ARi的下调，随之而来的是与肿瘤易位基因相关的结合位点的减少，以及AR信号传导诱导的DNA双链断裂的改善[22，23]。就在最近，Abdel-Hafiz等人进行了一项研究，检查了Y染色体丢失（LOY）对BCa（膀胱癌）预后的影响。研究人员发现LOY与更差的BCa预后之间存在一致的关联。具体来说，体外实验显示Y阳性（Y +）和Y阴性（Y-）肿瘤之间的生长速率相似。然而，在免疫能力正常的宿主中，与Y+肿瘤相比，Y-肿瘤以依赖于T细胞的方式表现出更大的侵袭性。这表明具有LOY突变的BCa细胞会影响T细胞功能，导致T细胞衰竭，增加对PD-1靶向免疫治疗的敏感性，从而可能证实雄激素操纵BCa行为的间接作用[24]。

Dekalo等人[25]报告了93年至197年间加拿大安大略省药物福利数据库中n = 5，52名加拿大男性接受48-ARi治疗（即2003%度他雄胺和2013%非那雄胺）的结果。同样，根据社会人口混杂因素匹配患者，并在BPH诊断后连续使用5-ARi的第一个合格时期进行随访。暴露时间定义为药物开始后1年。从BCa诊断的风险来看，BCa诊断的较短随访期（HR 1.05，95%CI 0.82 − 1.32）（即<2年随访）没有证实的关联。BCa死亡率也有类似的趋势，在调整后的模型中没有显著关联。在接受非那雄胺治疗的男性长期随访的亚组中，HR有显著的阳性。但是，这项工作仅限于65岁以上的男性，这可能不适用于年轻男性。

关于该主题的其他重要系列由前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌 （PLCO） 筛查试验和前列腺症状药物治疗 （MTOPS） 研究的二次分析领导。Morales等人[26]评估了一项随机美国研究的数据，该研究侧重于前列腺特异性抗原和直肠指检筛查PCa死亡率，随访时间为>13年。在这里，非那雄胺治疗与BCa发生的风险降低有关（HR：0.63，95%CI 0.49-0.81）。这些发现与目前的工作和Sathianathen等人的MTOPS研究形成鲜明对比[27]。在对MTOPS数据的分析中，安慰剂，多沙唑嗪，非那雄胺或两种有效治疗的组合未发现对新的BCa诊断具有保护作用。然而，与我们和MTOPS系列的处方获益报告相比，PLCO研究中5-ARi的自我报告使用情况受到与治疗确定和使用相关的潜在偏倚的限制。

本研究并非没有局限性。由于数据集本质上是管理性的，并且依赖于准确的编码，因此存在错误分类的可能性。此外，该研究的回顾性设计，但考虑到美国有史以来关于该主题的最大样本量，具有每个定义的内在限制，允许排除探索性和有限的关联。此外，在获得保险和进入数据库之前提供的药物处方和诊断代码，包括众所周知的危险因素流行率（例如吸烟状况），可能没有被捕获。无法获得有关膀胱肿瘤特征的分期和信息。此外，生存数据和患者种族不可用，鉴于5-ARi在高加索/西班牙裔群体中的保护作用的证据，而不是非洲群体，这是相关的。

结论

在美国，使用非那雄胺或度他雄胺治疗良性前列腺增生，无论是单独使用还是与 α-B 联合使用，都与 BCa 发病率无关。在较短和较长的随访中都观察到风险没有降低，这表明在提倡5-ARi以降低BCa发病率之前需要进一步检测。我们的研究结果对美国5-ARi使用与BCa风险之间的关联进行了有力的评估。未来的前瞻性研究需要证实这些发现，更好地了解尿路上皮恶性肿瘤中AR信号传导的病因，并考虑AST下BPH男性的筛查是否可能受到影响。

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