专家共识|中国早期胃癌筛查检验技术专家共识

胃癌是我国发病率第一的消化道恶性肿瘤，根据《2020全球最新癌症负担数据》显示，2020年我国胃癌新发478 508万例，发病率约33.06/10万，居中国恶性肿瘤发病率第2位；死亡373 789万例，死亡率约25.82/10万，位列我国恶性肿瘤死亡率第3位。据数据统计显示，胃癌患者的中位总生存时间仅16个月，为了延长患者5年生存率，早期发现早期治疗无疑是解决问题的关键。因此，提升我国早期胃癌检验技术水平，提高早期胃癌筛查覆盖率是降低我国胃癌死亡率和提升早期胃癌检出率的重要措施。本文总结了2023版《中国早期胃癌筛查检验技术专家共识》主要内容，供大家参考。

一、胃癌高危因素

胃癌的发展是一个慢性、多因素参与的恶性上皮黏膜病变，病理学上胃癌的连续发展过程为慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生或异型增生、原位癌、浸润性胃癌。从癌前病变到早期癌症直至进展期胃癌的时间窗为胃癌的早期预防和诊断提供了有利时机。

胃癌的发病率和死亡率均随年龄增长而上升，在《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见》中，我国学者建议将40岁作为胃癌筛查的起始年龄。此外，早期胃癌无明显症状，因此不应因无症状而忽视胃癌高危人群。该共识指出，胃癌高危人群一般指年龄40岁及以上，且有胃癌高发区、Hp感染、既往胃癌前疾病、胃癌患者一级亲属、存在胃癌其他高危因素的人群。此外，该共识以由5 000多例验证队列证实的新型胃癌筛查评分系统为依据，建议对有吸烟史、有重度饮酒习惯、作息和饮食不规律、近亲有胃癌患者的人群每年进行1次胃部检测，并建议对Hp感染者和既往患有慢性萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃息肉、胃黏膜肥厚等其他胃癌前疾病的人群，每3~6个月进行1次胃部检测。

二、早期胃癌的检验技术

《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见》总结了胃癌筛查方法和策略，明确了胃癌筛查推荐流程，采用新的胃癌风险人群筛查评分系统，提出内镜精查策略，以提高早期胃癌诊断率。早期胃癌检验技术根据检验样品及检测方式不同可以分为呼气检测技术、血清学免疫检测技术和分子检测技术。

（一）呼气检测技术

呼气检测即通过检测呼出的气体进行疾病诊断。呼气检测技术分为两类：一类是检测呼气中的无机物。临床中已有的呼气检测项目包括Hp检测、一氧化碳检测新生儿黄疸、一氧化氮检测哮喘等，其中应用最广泛的是尿素呼气试验（urea breath test，UBT）检测Hp，受检者通过口服带有示踪标记的尿素丸，Hp产生的尿素酶会分解尿素，通过测定其呼出气体中同位素标记的二氧化碳判断有无Hp感染，灵敏度可达90%以上，该呼气检测技术可进一步评估早期胃癌发生的风险因素。

共识1 呼气检测技术主要检测Hp感染，可用于早期胃癌风险评估和胃部健康监测。

（二）血清学免疫检测技术

血清学免疫检测技术是以血液为样本，在体外进行的抗原抗体反应，在胃癌早期检验中，具有非侵入性、依从性好、操作方便等优势。应用比较广泛的是化学发光免疫分析（chemiluminescent immunoassay，CLIA）和酶联免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。

1.CLIA：CLIA是将发光物质或酶标记在抗原或抗体上，利用抗原抗体特异性反应将待测抗原从复杂样品（血清等）中分离出来，免疫反应结束后，加入氧化剂或酶底物而发光，通过测量发光强度，根据标准曲线对待测物的浓度进行定量分析。CLIA技术具有快速、准确、灵敏、安全无污染、自动化程度高等特点，并广泛应用于肿瘤、传染病、心脏疾病等临床检测。CLIA可检测多种类别的免疫检测标志物，包括肿瘤标志物的检测。已广泛应用于临床的胃癌标志物包括癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA72-4和CA24-2等。

2.ELISA：ELISA用于检测血清中肿瘤标志物的蛋白表达水平，可实时检测表达、用于术后监测。ELISA具有操作过程简单，灵敏度高、特异性强、无痛苦、检测成本低、方便快捷等特点。在临床研究中，ELISA作为传统检测手段，在实际应用中其灵敏度和自动化程度不及化学发光技术，已逐步被取代。

3.其他免疫检测技术：免疫检测技术中还有一些其他常用技术，例如胶体金免疫层析法（gold immunochromatography assay，GICA）和荧光免疫层析法（fluorescence immunochromatography assay，FICA）。

共识2 血清学免疫检测技术可用于多种血清肿瘤标志物及胃特异性蛋白的检测，以辅助早期胃癌的筛查。

（三）分子检测技术

分子检测技术是应用分子生物学方法分析受检者基因是否有缺陷或者表达产物是否异常，以此达到疾病诊断的目的。目前应用于胃癌早期诊断的分子检测技术有荧光定量PCR检测、二代测序（next-generation sequencing，NGS）以及质谱检测技术。

1.荧光定量PCR检测技术：荧光定量PCR检测技术是指在PCR反应体系中加入荧光基因，利用荧光信号累积实时监测整个PCR进程，最后通过标准曲线对未知模板进行定量分析的方法。该技术利用荧光定量PCR仪，操作简单，同时具有高灵敏度和特异度、自动化程度高、无污染和实时等特点，检测的样本包括胃活检组织、粪便、血液、牙菌斑、唾液等。

2. NGS检测技术：NGS作为一种高通量基因测序手段，主要技术方案包括靶向测序、全基因组测序、全外显子测序等。在肿瘤研究领域，NGS用于伴随诊断、鉴别诊断、肿瘤早筛和微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）复发监测等。NGS的优势体现在高速测序和样品的大规模处理，但其成本较高，对数据处理专业能力要求高。

3.质谱检测技术：生物质谱技术是蛋白质组学中的核心技术。目前最常用的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱可用于肿瘤早期诊断、疗效监测和预后评估等。质谱检测技术具有快速、准确、灵敏、自动化及高通量等优势。

共识3 荧光定量PCR检测技术适于现阶段早期胃癌检验技术的发展需求；NGS目前更多应用于前瞻性临床试验；质谱检测技术可用于早期胃癌差异蛋白的筛选。

（四）检验技术优劣势比较

本共识详细分析了早期胃癌的检验技术方法，侧重于预防和早检。各种常见的早期胃癌检验技术各有优势和局限性（表1）。

注：GICA为胶体金免疫层析法，FICA为荧光免疫层析法，NGS为二代测序，PCR为聚合酶链式反应

三、早期胃癌检验标志物

早期胃癌检验技术促进了相关标志物的发现与应用性发展，分为Hp标志物、PG和胃泌素等胃相关标志物、肿瘤标志物和基因甲基化标志物。

（一）Hp标志物

Hp是一种螺旋形革兰阴性细菌，定植于胃黏膜的黏膜坑层。Hp慢性感染引起的慢性胃炎是持续性炎症的早期表现，随着病情的发展，胃上皮细胞的损伤可导致胃癌的发展。临床测定Hp的方法包括UBT、抗体检测、粪便抗原检测、快速尿素酶检测等，由于患者依从性高和操作简便等优势，UBT和血清Hp抗体检测是常用的2种检测方式。

1.UBT：UBT包括C13-UBT和C14-UBT，可作为一种与组织学及/或细菌培养相仿的诊断Hp感染的金标准。UBT对Hp感染诊断的灵敏度和特异度较高，操作简便，具有明显优势。需要注意的是，由于C13检测比C14辐射量小，C13检测更适用于儿童和孕妇群体。

2.血清Hp抗体检测：Hp感染的血清学反应可以通过测定抗Hp免疫球蛋白G（IgG）抗体来评估。Hp根除后抗体仍能持续存在半年以上，因此血清Hp抗体检测不适用于疗效监测。对于血清学检查已经呈阳性的人群，进一步进行粪便抗原或UBT检测，可有效提高患病人群的诊断准确性。

共识4 Hp感染是胃癌防治中可控的危险因素，可通过UBT和血清Hp抗体检测来评估胃癌高危人群。UBT中的C13检测辐射量小，更适用于儿童和孕妇群体。血清Hp抗体在Hp根除后仍能持续存在半年以上，不适用于疗效监测。

（二）胃相关标志物

血清PG原和血清胃泌素反映胃黏膜不同部位的健康状态，两者的含量变化对胃部疾病的诊断具有临床价值。

1.血清PG原检测：PG是胃蛋白酶促酶，其血清水平反映不同部位胃黏膜的形态与功能，在血液中作为胃黏膜改变的间接性标志物。PG根据生化性质及免疫原性分为PG-I与PG-Ⅱ，PG-I主要由胃底与胃体（近腹端）的主细胞分泌产生，是评价胃泌酸腺细胞功能的指标；PG-Ⅱ由胃底腺主细胞及黏液颈细胞分泌，与胃底黏膜病变相关性较高。在Hp感染患者中，血清PG-Ⅰ或PG-Ⅰ/PG-Ⅱ的比值（PGR）与胃癌患者同样表达降低，易导致假阳性的产生，因此PG检测通常不被用作大规模的胃癌筛查。但是研究表明，PG检测对于根除Hp后的胃癌癌前病变筛查有效。PG检测体系测定抗体-抗原复合物浓度的方法不同，阳性样本的测定数值和阈值显著不同，导致结果的不确定性。在实际操作中，通常使用PG-Ⅰ<70 ng/ml且PGR<3作为诊断萎缩性胃炎的临界值，当PG-Ⅰ与PGR同时满足临界值时，才判断为阳性。由于PG检测受不同地区饮食习惯的影响较大，因此推荐不同地区根据当地的实际情况建立适合本实验室的参考区间。血清PG水平异常是胃癌发生的风险因素，Zhang等在对1 501名高发胃癌社区人群测定血清PG水平后，进行了14年的胃癌发展跟踪调查，结果显示PG水平异常人群的胃癌发病率高于PG正常人群胃癌的发病率（23.1‰比5.93‰，P<0.05）。《中国胃癌筛查与早诊早治指南》明确指出血清PG检测主要反映萎缩性胃炎，联合Hp可以用于胃癌高危个体的检测。但由于PG诊断早期胃癌的灵敏度较低，不建议将PG检测单独用于胃癌筛查。

2.血清胃泌素检测：胃泌素由胃窦G细胞在正常生理消化过程中释放，G-17是外周血中最丰富的循环胃泌素。有胃部疾病的患者的胃黏膜功能与健康人群具有明显的区别，血液中G-17水平偏高。Zagari等对包含4 241例受试者的20项研究的荟萃分析评估了血清标志物对预测胃部疾病的检验效果，结果显示G-17对萎缩性胃炎诊断的灵敏度为62%（95%CI 0.49~0.74），特异度为91%（95%CI 0.81~0.96）。近年来，PG和G-17联合检测被称为新“ABC”法，2018年李梦颖等研究了新“ABC”法对胃癌诊断的灵敏度和特异度分别是92.59%和54.46%，对癌前病变诊断的灵敏度和特异度分别为62.10%和75.00%，与旧“ABC”法（PG联合Hp IgG抗体检测）相比，新“ABC”法对胃癌诊断的灵敏度和特异度更高。这些研究表明单一血清学标志物的诊断效果有限，不同标志物的组合可提高诊断价值。仅通过血清学检测排除胃黏膜病变在临床上容易引起误诊，因此有必要综合利用各种临床数据，以便获得最佳诊断。

共识5 PG主要检测萎缩性胃炎，G-17检测覆盖胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃癌等多种胃肠道疾病。Hp感染患者的血清PG-I或PGR呈降低表达，建议根除Hp后，再做胃癌癌前病变的PG筛查。PG和G-17联合检测对胃部疾病诊断价值高，可用于胃癌风险提示。

（三）肿瘤标志物

肿瘤标志物是肿瘤本身或宿主微环境中存在或产生的物质，涵盖蛋白质、激素、酶等代谢物，能够响应肿瘤的发生和发展，并且可以通过化学、免疫学和分子生物学技术进行定性或定量检测。传统消化道肿瘤标志物包括CEA、CA19-9、CA72-4等。

1.CEA：CEA是一种参与细胞黏附的糖蛋白，在健康个体的血液中水平较低，当内胚层分化组织出现病变时，血液中CEA水平会明显升高。Deng等检索了14 651例胃癌患者数据，通过荟萃分析寻找CEA水平变化与胃癌预后的相关性，结果表明CEA水平升高与胃癌预后不良风险呈正相关，CEA可能作为影响胃癌预后的独立因素。同时也有研究表明CEA在早期胃癌诊断中不具有明显价值。So等对4 566例受试者进行了上消化道内窥镜检查，并测定了CEA、CA19-9、PG等基于血液的胃癌标志物的检测性能，结果显示CEA对早期胃癌诊断的特异度虽然高于90%，但灵敏度低于30%，表明CEA单独检测在早期胃癌诊断中价值有限。

2.CA19-9：CA19-9是一种存在于血液循环中的非特异性肿瘤糖类抗原，在黏液性肿瘤中会异常升高，主要用于鉴别诊断胃癌、胰腺癌以及结直肠癌等。Wang等对一项由329名参与者组成的队列进行了G-17、CEA、CA19-9和CA12-5 4项指标在胃癌检测灵敏度方面的对比显示，CA19-9对胃癌诊断的灵敏度（20.00%）较低，这阻碍了其在早期胃癌诊断中的进一步应用。而CA19-9与其他血清标志物的联合检测在胃癌诊断中具有明确的诊断价值，Liang等对4 157名受试者（包括2 288例胃癌患者和1 869名健康人）联合检测了CA19-9、CA72-4和CEA，其对于胃癌诊断的灵敏度由单独CA19-9的21.4%上升至48.2%，有效降低了胃癌漏诊率。

3.CA72-4：CA72-4是一种高分子糖蛋白抗原，在良性肿瘤组织、体液和正常组织中不表达，但是在胃肠道肿瘤中高水平表达，并且可以释放到血液中用于胃癌检测。CA72-4通常被用作检测胃癌和其它消化系统肿瘤的指标，为非特异性肿瘤标志物。Guo等对522例胃癌患者，85例癌前病变患者以及219名健康人群进行了CEA、CA72-4和CA19-9的诊断性能评估，结果显示，CA72-4诊断胃癌的综合灵敏度为63.24%，特异度为61.46%，但是无法有效区分健康人群和早期胃癌患者。Shimada等评估了肿瘤标志物在胃癌诊断中的临床价值，结果显示CA72-4诊断Ⅰ期胃癌的灵敏度为12.0%，Ⅱ期的灵敏度为15.6%。虽然临床上不建议单独使用CA72-4诊断早期胃癌，但其在晚期胃癌诊断中具有明显优势。Ohashi等利用CEA和CA19-9肿瘤标志物的动态变化监测胃癌术后患者是否复发，综合分析显示，肿瘤标志物动态变化对预后评估的效用较为明显。

共识6 CEA、CA19-9、CA72-4等作为胃癌辅助诊断肿瘤标志物，对早期胃癌的诊断价值有限。监测上述肿瘤标志物的动态变化有助于胃癌预后评估，且CEA、CA19-9、CA72-4联合检测可降低胃癌漏诊率。

（四）基因甲基化标志物

早期胃癌检验现有标志物的发展与局限性在一定程度上促进了新标志物的产生。如何最大程度地解决临床面临的问题，不仅需要提升现有技术，更需要推进新技术。特定基因甲基化异常对于癌症的早期诊断非常有益，例如用于胃癌早期检测的RNF180/Septin9基因甲基化等。

1.RNF180/Septin9（RS19）基因甲基化：研究发现，在胃癌患者血浆样本中甲基化的RNF180及Septin9含量特征性增高。RNF180作为肿瘤抑制基因，可抑制胃癌细胞的生长增殖和迁移。当RNF180启动子区域发生甲基化时，间接促进胃癌细胞的生长、分化及转移。Song等对2 030例受试者进行Septin9基因甲基化检测，结果表明Septin9基因甲基化诊断胃癌灵敏度为47.7%，特异度为92.3%，但单一指标Septin9基因甲基化不足以反映胃部病变情况。

2.多基因甲基化联合其他指标检测：多基因联合甲基化检测可提高早期胃癌检测性能。Ren等鉴定了153种DNA甲基化生物标志物（包括DOCK10，CABIN1和KCNQ5等），对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ/Ⅳ期胃癌诊断的灵敏度分别为44%、59%、78%，特异度为92%。

共识7 RS19基因甲基化可用于检测早期胃癌，阳性受检者应及时进行胃镜检查；RS19基因甲基化联合肿瘤标志物可进一步提升胃癌诊断灵敏度。

（五）早期胃癌标志物综合评价

对利用这些技术进行早期胃癌检测的标志物进行综合评价，包括检测性能（灵敏度、特异度）、早期胃癌检出能力、患者依从性、操作简便性、检测成本等（表2），供临床诊断选择参考。

表2  早期胃癌标志物综合评价

注：Hp为幽门螺杆菌，PG为胃蛋白酶原，CA72-4为糖类抗原72-4；RS19为基因RNF180与Septin9；+~+++依次表示检测性能、早期胃癌检出、患者依从性低~高，检验操作简单~复杂、检测成本便宜~贵

四、早期胃癌检验推荐流程

为进一步规范早期胃癌检验流程，在此结合各个技术以及标志物检测的特点和适用场景，从早期胃癌检验技术角度出发作出检验推荐流程（图1）。其中胃癌筛查目标人群是指40岁以上且有Hp感染风险、有既往胃部疾病、有胃癌家族遗传史等风险因素的人群。

图1  早期胃癌检验推荐流程 

注：Hp为幽门螺杆菌，PG为胃蛋白酶原，G-17为胃泌素17，RS19为基因RNF180与Septin9

针对胃癌筛查目标人群，参考《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》对胃癌高危人群的划分标准。对胃癌高危人群进行PG、G-17和Hp检测，当任意一项检测结果为阳性时，建议进行RS19基因甲基化检测，并及时关注胃部健康。当基因甲基化检测也呈现阳性时，应及时进行胃镜检查，排除癌症风险，对于印戒细胞癌还需CT等影像学检查；如果临床确诊为癌前病变，进行相关治疗的同时，建议后续继续关注胃部健康，利用RS19基因甲基化或者肿瘤标志物进行随访监测；如临床确诊为胃癌，在术后或者放化疗治疗后，应注意定期随访，预防复发。如果上述指标检测结果为阴性，但是患者已出现胃部不适，建议结合临床表现进行胃部检查。

共识8 PG、G-17、Hp检测可作为胃癌筛查目标人群的初筛项目，RS19基因甲基化检测作为胃癌高危筛查辅助诊断，胃部不适或RS19基因甲基化检测阳性的患者建议胃镜检查和活检。

检验技术的发展推动着早期胃癌标志物的发现、发展与利用。Hp感染是胃癌发生的危险因素，建议将Hp感染检测作为早期胃癌筛查的必检项目之一。PG检测对根除Hp后的胃癌癌前病变筛查有效，临床中PGR联合检测具有明确的诊断价值。同时PG和G-17联合检测较单一指标检测具有更好的胃癌诊断价值。肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4检测对于早期胃癌诊断的灵敏度不高，但在中晚期胃癌中表现良好，并且与其他标志物联合使用在一定程度上会提高胃癌诊断的灵敏度；RS19基因甲基化适用于胃癌高风险人群的检测，可用于早期胃癌机会性筛查，同时RS19基因甲基化联合肿瘤标志物检测可提高对早期胃癌的诊断效能。需要注意的是，上述标志物检测结果即使为阴性时，也不能作为是否做胃镜筛查的决定性因素，必须结合临床症状进行综合判断。

文章来源：中华检验医学杂志, 2023,46(4) : 347-359

作者：中国中西医结合学会检验医学专业委员会