叶酸诱发癌症！补充叶酸安全吗？复旦大学上海医学院研究团队新发现

叶酸是参与细胞调节和代谢的重要物质，也是常见的膳食补充剂之一。对于有备孕计划或者正在孕期的女性来说，补充叶酸可以有效降低新生儿的神经管缺损病例发生率（超过50%的新生儿神经管缺损被认为是由于怀孕初期叶酸摄入不足导致）。

但是随着对叶酸研究的不断深入，人们逐渐发现叶酸“并不简单”。

在多项研究中证实在包括卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌等多种实体肿瘤的发生发展过程中均有叶酸提取的增加。

那么，叶酸到底是如何促进癌症发展吗？

一项发表在Nature旗下Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上、由复旦大学上海医学院研究团队领导的研究发现了叶酸摄入促进肝细胞癌发展的新的生物学机制——补充过多叶酸会使得去泛素化蛋白（VCIP135）抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MATIIα）的降解，从而加速了癌组织中的甲硫氨酸循环，促进肝细胞癌（HCC）的癌症进展。

这项研究深入揭示了叶酸促进肝癌进展的信号通路，可以为亚健康人群和表达高水平MATIIα的癌症患者量身定制叶酸补充指南提供参考。

本次研究通过小鼠不同膳食叶酸的摄入来探索叶酸对肝细胞癌癌发展的影响。

首先，研究人员需要确认叶酸摄入过高是否会影响肝癌发展，为此研究人员建立了3个小鼠试验组：第一组小鼠为叶酸摄入过高组，第二组小鼠为标准叶酸摄入组，第三组则是无叶酸摄入组。

所有小鼠均是纯化高脂饮食（HFD）——长期高脂饮食已经被证实可以诱导肝细胞癌变。

研究发现：在5个月后，叶酸摄入过高组小鼠由HFD诱导产生的肝癌发展更加迅速，不论是肿瘤数量还是体积相较于其他组都要更多更大。

叶酸摄入过高组小鼠由HFD诱导的肝癌发生发展更加快速

随后，研究人员对叶酸摄入过高组和无叶酸组小鼠进行了分析比较。

结果发现：叶酸摄入过高组中小鼠甲硫氨酸腺苷转移酶2A（基因名称：MAT2A；表达蛋白质名称：MATIIα）表达会被上调；

随后研究人员通过串联亲和纯化和质谱分析（TAP-MS）找到了该机制背后的关键信号分子：去泛素化蛋白（VCIP135）——VCIP135可以靶向MATIIα，抑制MATIIα在叶酸反应过程中可以影响蛋白酶体降解路径，这间接促进了细胞增殖。当在小鼠模型中敲除了MAT2A基因可以消除叶酸对高脂饮食小鼠肝细胞癌的促进作用。

那么，这一通路在人类肝细胞癌样本中是否适用呢？

随后，研究人员对肝细胞癌患者的肿瘤样本和癌旁组织的样本中进行了分析。

结果发现：在肿瘤组织中，不论是MATIIα还是VCIP135的表达都要更高；而在对患者的生存数据进行分析后发现，VCIP135的表达水平越高，患者的预后往往更差。

肝细胞癌组织中MATIIα和VCIP135的表达均上调，以及其表达和患者预后联系及作用机制.

总而言之，这项研究证实：在肝细胞的发展过程中，叶酸摄入过高会导致VCIP135抑制MATIIα的降解，从而促进了肝细胞癌的发展；同时如果敲除编码MATIIα的基因MAT2A可以有效地消除叶酸摄入过高对于肝细胞癌进展的影响——MATIIα和VCIP135协同调控叶酸对肝细胞癌发展的影响。

那么，既然叶酸在癌症发展中有着促进作用，那么补充叶酸还安全吗？孕期补充叶酸会不会有风险吗？

在本次研究中也可以发现只有当叶酸摄入过高时才会促进肝细胞癌进展，那么我们就需要了解本次实验中“叶酸摄入过高”的定义：

在本次研究中，标准摄入组的摄入量为：2mg/kg；而摄入过高组的叶酸摄入量为标准组的10倍，也就是20mg/kg。

而美国国家卫生部以及美国疾病控制中心给出的指导建议是孕妇建议每日摄入量为0.4mg；美国国家医学院（IOM）建议成年人每日叶酸摄取安全上限为1mg。因此，在推荐范围内补充叶酸并不会出现“摄入过高”的情况，无需过多担心。

此次研究进一步补充了叶酸在肝细胞癌发展中的作用，幸运的是目前已经有多种抑制叶酸代谢的化疗药物被批准用于癌症治疗，相信这次研究进展将为更精细化的癌症患者管理提供指导意见。

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参考资料： Li, JT., Yang, H., Lei, MZ. et al. Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIA. Sig Transduct Target Ther 7, 192 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01017-8 

作者：医世象小新，转载请联系授权。