【爱儿小醉】小儿肝移植术中给液量与术后结局:一项多中心分析

复旦大学附属儿科医院

1前言

小儿肝移植需要个体化和高度专业化的术中管理对麻醉医师提出了许多挑战。急性和慢性肝功能衰竭的儿童经常有生理异常，这使得他们麻醉并发症的风险增加。肝移植的各个阶段都与血流动力学的改变有关，这是由多个因素引起的，包括低血容量、急性失血、肝功能衰竭引起的全身血管阻力的潜在异常、下腔静脉和门静脉的交叉夹闭以及移植肝脏的再灌注。液体管理是这些儿童麻醉管理的重要组成部分，与其他许多方面不同的是它在临床团队的直接控制下。越来越多的人关注腹部和非腹部手术中积极和保守的液体管理策略及其对成人和儿童术后结局的影响。成人肝移植研究表明，积极的液体管理策略与术后呼吸系统并发症以及机械通气持续时间相关。到目前为止，还没有儿童肝移植研究证实这种关联。

2023年6月，来自美国三家儿童肝移植中心（德克萨斯大学西南医学中心/达拉斯儿童健康中心(CHD)、宾夕法尼亚大学/费城儿童医院(CHOP)和印第安纳大学健康中心/莱利儿童健康中心(RCH)）的Proshad N.Efune等教授在Pediatric Anesthesia刊发了一项研究，探讨了小儿肝移植术中给液量与术后机械通气的持续时间、重症监护病房(ICU)时间和住院时长的关系，以及探索性结局如术后给液量和最大术后血管活性正性肌力药物评分(VIS)。该研究假设术中液体容量的增加会导致儿童肝移植术后通气时间的延长。

2方法

该研究为一项多中心、回顾性队列研究。每个站点都获得了机构审查委员会的批准，并放弃了书面知情同意的要求。在CHD、CHOP和RCH的每个站点使用电子病历进行数据提取。纳入了2010年至2021年在CHD接受肝移植的患者(患者入组直到数据分析)，2010年至2020年在RCH接受肝移植和2012年至2020年在CHOP接受肝移植的患者(电子术中记录直到2012年才开始)。

并排除了

(1)住院期间肝移植术后死亡的患者，无论死亡时是否仍需要机械通气;

(2)同一住院期间需要重复肝移植的患者;

(3)术中需要持续肾替代治疗或体外膜氧合的患者;

(4)肝/肾、胰腺或肠联合移植的患者。

(5)电子病历中主要预测因子或主要结局变量信息不足的患者。

2.1主要预测因子定义

术中总给液量计算公式如下:总液量=晶体(mL) +(5%白蛋白[mL] × 1.5)，并以体重(kg)和麻醉时间(麻醉开始时间至麻醉停止时间)为指标。考虑到胶体与晶体相比是更有效的血管内体积扩张剂，白蛋白乘以1.5倍。一项荟萃分析比较了使用胶体和晶体液与单独使用晶体液进行液体复苏的研究，结果表明，使用晶体液比使用胶体液需要更大的液体容量来达到相同的目标，估计比例为1.5倍。所有参与的中心都没有任何正式的指导方针或策略来指导围手术期的液体管理。

2.2结果定义

该研究主要观察指标是术后机械通气的持续时间（小时），即从麻醉停止到拔管的时间。如果患者在手术完成后在手术室拔管就默认机械通气时间为0小时。次要结局包括ICU住院时间(肝移植后进入ICU至出院)和住院时间(肝移植后进入ICU至出院)。探索性结果包括手术后前24小时的给液量(与术中给液量计算相同，但以24小时为指标)和手术后前24小时的最大术后VIS。VIS是一种反映血流动力学不稳定性的评分，已被证明可预测不良的术后临床结局。VIS =多巴胺剂量(μg kg−1 min−1 )+多巴酚丁胺剂量(μg kg−1 min−1 )+ (100 ×肾上腺素剂量[μg kg−1 min−1 ])+ (10 ×米力农剂量[μg kg−1 min−1 ])+ (10000 ×加压素剂量[ U μg kg−1 min−1 ])+ (100 ×去甲肾上腺素剂量[μg kg−1 min−1 ])。术后结局包括术后血管(肝动脉或门静脉)血栓形成(通过手工图表检查确定)和术后急性肾损伤(AKI)。术后AKI定义为术后肌酐水平增加超过基线的1.5倍或在手术后7天内任何48小时内增加超过0.3 mg dl−1。术前肌酐作为基线值是术前最接近的肌酐水平。

2.3混杂因素定义

最大术中VIS评分作为潜在的混杂因素纳入模型，而最大术后VIS是一个探索性结果。所有参与研究的中心都没有任何正式的指导方针或策略来指导围手术期血管活性药物的使用。一般情况下，在RCH，移植外科医生要求移植肝再灌注后收缩压目标大于100 mmHg；在CHD和CHOP，侧要求再灌注后收缩压目标为90 mmHg。该研究通过回顾过去病史的手工图表来确定主要的慢性疾病，并通过回顾病程记录来诊断门脉高压。还通过手工图表审查或交叉核对实体器官移植团队维护的机构数据集，确定了12岁以上患者的儿科终末期肝病(PELD)评分和终末期肝病模型(MELD)评分。MELD评分已被证实可作为成人肝功能衰竭患者生存的预测指标该评分结合了患者的血清肌酐、胆红素、钠和国际标准化比值值。PELD评分是针对儿童的，但与儿童肝功能衰竭的预后只有微弱的相关性PELD评分包括患者的年龄、血清胆红素、白蛋白、国际标准化比值以及生长衰竭史。这些评分被美国器官共享联合网络(United Network for Organ Sharing)采用，用于对等待肝移植的患者进行优先排序。如果满足某些标准，最需要肝移植的急性肝衰竭儿童被列为1a状态，优先于MELD/PELD评分的儿童。重病、慢性病儿童可以被列为1b状态，这也优先于MELD/PELD评分的儿童。该研究分析的PELD分数都是自然的PELD分数，没有例外。

该研究通过手工检查病程记录、麻醉记录和手术记录来确定剩余的变量。将术前血红蛋白定义为手术前最近的血红蛋白值。将所有术中低血压发作的持续时间加起来并除以麻醉持续时间来计算术中低血压的百分比。无创血压每隔1分钟测量一次。低血压定义为平均动脉压比基线低30%以上，基线平均动脉压是术前记录的，通常是在转移到手术室之前在平卧位进行的无创测量。每次低血压至少持续2分钟。计算手术时间为“手术开始”和“手术结束”之间的时间间隔。将术中血液制品的使用定为“是/否”的二元预测变量。考虑到各种原因导致的尿量计数的不准确性，故在分析中没有包括尿量或总体液平衡。在麻醉记录单中记录了总失血量，如果数据丢失则使用外科医生术中记录的出血量。

2.4统计分析

研究中计算描述性统计为连续变量的平均值(SD)和中位数(IQR)，分类变量的频率和百分比。同时进行了单变量线性回归分析，以调查患者人口统计学、临床特征和结果之间的关系。残差分析证实线性假设。该研究从单变量线性回归分析中输入p值<0.25的变量作为逐步多元线性回归分析的候选变量。同时使用逐步多元线性回归分析来确定与临床结局相关的重要自变量，评估变量是否共线性。认为p值<0.05具有统计学意义。在缺少变量的情况下，这些病例被排除在分析之外。任何异常值都被纳入分析。本分析计划是在分析数据之前制定的，可以在研究方案中找到。

该研究进行了两次事后线性回归分析。在第一项研究中，排除了术后在手术室立即拔管的患者，在第二项研究中，将患者按年龄小于2岁和年龄大于或等于2岁分组。还根据审稿人的反馈进行了两个额外的分析。该研究进行了单变量线性回归，检验手术结束时间与术后机械通气持续时间之间的关系。如果手术在早上7点到晚上7点之间结束，预测变量“一天中的时间”被归类为“白天”，如果手术在晚上7点到早上7点之间结束，则被归类为“夜晚”。同时还进行了单变量线性回归，以检查手术后前24小时内给液量与机械通气时间之间的关系，计算方法类似于术中给液量。此外，该研究还进行了单变量和逐步多元logistic回归分析，以检查术中液体量与术后血管血栓形成(肝动脉和门静脉血栓形成)和术后AKI之间的关系。

3结果

该研究共纳入了362例儿童肝脏移植:120例来自CHD，148例来自CHP，94例来自RCH。共排除了76例患者，留下286例用于研究(图1)。整个队列的中位年龄为2.6岁(IQR: 1.2, 9.3)。CHD患者中位年龄为2.8岁(IQR: 1.6, 9.1)， RCH患者中位年龄为3.2岁(IQR: 1.0, 14.3)， CHOP患者中位年龄为2.3岁(IQR: 0.9, 7.8)。112例(39%)儿童小于2岁(CHD 110例中有36例(33%)，RCH 58例中有22例(38%)，CHOP 118例中有54例(46%))。整个队列的中位体重为14.1 kg (IQR 9.0, 28.1) (CHD为14.1 kg [IQR 11.0, 28.7]， RCH为15.0 kg [IQR 8.51, 34.4]， CHOP为13.7 kg [IQR 8.5, 23.5])， 144例(50%)患者为女性。移植的三个主要适应症是(1)暴发性或急性肝衰竭(n = 37, 13%)，(2)慢性肝衰竭(n = 194, 68%)，(3)肝母细胞瘤或代谢性疾病(n = 55, 19%)。只有43名(15%)儿童接受了部分肝移植，14名(5%)儿童接受了活体肝移植，所有这些都是在CHOP进行的。术中VIS评分最大中位数为13.0 (IQR: 7.5, 22.0)。69%和43%的患者在手术期间分别输注多巴胺和肾上腺素。CHD和CHOP的患者主要输注的血管活性药物为多巴胺和肾上腺素，而RCH患者最常使用去甲肾上腺素和加压素。在RCH，90%和86%的患者分别接受去甲肾上腺素和加压素治疗，而在其他两个中心，接受这两种药物治疗的患者分别为4%和1%。153例(53%)患者在白天结束手术，133例(47%)患者在夜间结束手术。整个队列的中位术中给液量为12.5 mL kg−1 h−1 (IQR: 8.7, 16.9)，CHD组为14.8 mL kg−1 h−1 (IQR: 11.9, 19.8)， RCH组为15.1 mL kg−1 h−1 (IQR: 9.4, 21.0)， CHOP组为9.6 mL kg−1 h−1 (IQR: 6.3, 12.1)。急性或暴发性肝功能衰竭患者术中液量中位数为12.2 mL kg−1 h−1 (IQR: 8.4, 16.5)，慢性肝功能衰竭患者为12.5 mL kg−1 h−1 (IQR: 8.7, 16.8)，肝母细胞瘤和代谢患者为12.4 mL kg−1 h−1 (IQR: 8.7, 16.7)。在该队列中，白蛋白组成的术中液体的中位比例(未加权)为0.37 (IQR: 0.24-0.51)。整个队列的术中失血量中位数为10.9 mL kg−1 (IQR: 4.3, 20.8)，急性或暴发性肝功能衰竭患者为10.3 mL kg−1 (IQR: 3.9, 20.7)，慢性肝功能衰竭患者为10.9 mL kg−1 (IQR: 4.3, 20.8)，肝母细胞瘤和代谢患者为10.5 mL kg−1 (IQR: 4.0, 20.7)。在研究期间，三个研究中心在肝移植期间都没有给予氨甲环酸。整个队列的术中给血制品量中位数为20.1 mL kg−1 (IQR: 8.9, 45.2)， CHD组为23.1 mL kg−1 (IQR: 9.4, 45.7)， RCH组为18.3 mL kg−1 (IQR: 7.3, 46.9)， CHOP组为18.9 mL kg−1 (IQR: 8.6, 41.1)。队列中位红细胞给药量为15.3 mL kg−1 (IQR: 6.0, 32.0)。只有53例(19%)患者未接受任何血液制品。术后机械通气时间中位数为10.8 h (IQR: 0.0, 35.4)， ICU住院时间中位数为4.3天(IQR: 2.7, 6.8)，住院时间中位数为13.6天(9.8,21.1)(表1)。手术结束时，91例(32%)患者在手术室拔管(CHD20例，CHOP 71例，RCH 0例)。在整个队列中，未拔管儿童的机械通气持续时间中位数为24.6小时(IQR: 10.0, 58.2)，CHD为36.3小时(IQR: 15.6, 70.3)， RCH为13.5小时(IQR: 7.7, 24.1)， CHOP为30.6小时(IQR: 10.3, 71.0)。

单变量线性回归显示，在该研究人群中，肝移植术中给液量与术后机械通气时间的相关性较弱(r2 =0.037, p =0.001)。经逐步多元线性回归分析，术中给液量与肝移植术后机械通气时间仍存在相关性(r2 =0.161, p =0.04)。同时被确定为与术后机械通气时间独立相关因素还有:移植中心(RCH vs CHD, p = 0.001)和移植后腹部切口的开放状态(p = 0.001)。完整结果见表2。

表3显示了该研究的次要指标和探索性结果的逐步多元线性回归结果。住院时长与年龄、慢性肺部疾病、移植前机械通气、术中血液制品总量和术中低血压时间百分比独立相关(r2 =0.229)。术后液体需求量与体重和术中出现低血压的时间百分比独立相关(r2 = 0.258)。术后最大VIS与术中最大VIS、术中给液量和术中总血液制品量独立相关(r2 = 0.419)。ICU住院时间与术中出现低血压的时间独立相关，但r2值很低为0.0318。9例患儿在移植后住院期间死亡，排除在外。肝移植至死亡的中位时间为4.4天(IQR: 1.8, 62.1)。

3.1事后分析

在整个队列中，未在手术室拔管的患儿机械通气持续时间的中位数为24.6 h (IQR: 10.0, 58.2)。在排除肝移植术后立即拔管患者的事后分析中，逐步多元线性回归继续显示术后机械通气持续时间与术中给液量之间存在关联(r2 =0.143)(每给液1 mL kg−1 h−1，预计术后通气持续时间增加1.2 h [95% CI 0.1, 2.3]，p =0.03)，同时与之相关的还有移植中心(与CHD患者相比，RCH患者术后通气时间减少了39.8 h [95% CI - 57.5，- 22.1]，p = 0.001)和移植后维持腹部切口开放状态(通气时间增加了26.7 h [95% CI - 9.9, 43.6]，p =0.002)。

该研究队列中有112例患者年龄小于2岁。该组中位通气持续时间为13.4 h (IQR: 0.0, 41.7)，而2岁及以上儿童的中位通气持续时间为8.9 h (IQR: 0.0, 30.9)。在2岁以下儿童中，逐步多元线性回归显示术后机械通气持续时间与最大术中VIS评分(评分每增加1分，通气时间增加0.6 h [95% CI 0.1, 1.0]， p =0.03)，热缺血时间(每增加1分钟，通气时间增加0.6 h [95% CI 0.0, 1.1]， p =0.04)和术后维持腹部切口开放状态(通气时间增加55.6 h [95% CI 31.9, 79.4]，p =0.001) 相关(r2 =0.228)。在大于或等于2岁的患者中，机械通气时间与移植中心(与CHD患者相比RCH患者术后通气时间减少41.5 h[95% CI - 59.8，- 23.1]，p =0.001，CHOP患者术后通气时间减少了28.5 h [95% CI 44.9，- 12.0]，p =0.001)和术后保持开放腹部切口状态(持续时间增加25.5小时[95% CI 8.2, 42.7]，p = 0.004) 相关(r2 =0.184)。

白昼结束的手术中位通气持续时间为10.0 h (IQR: 0.0, 33.0)，夜间结束的手术中位通气持续时间为11.3 h (IQR: 0.0, 35.8)。单变量线性回归未显示一天中手术结束的时间与机械通气持续时间之间的关联(估计±SE −9.8±7.7；95% CI -25.0, 5.4， p = 0.2)。单变量线性回归也没有显示术后给液量与机械通气持续时间之间的关联(估计±SE−1.4±2.5；95% CI为−6.3，3.6，p =0.6)。

40名儿童(占队列的14%)在术后出现肝动脉血栓或门静脉血栓形成。单因素logistic回归分析显示，术中液体的使用量与死亡率有显著但较小的相关性，由此产生的逐步多变量模型显示，术中每给予1 mL kg−1 h−1液体，产生这一结果的OR为1.053 (95% CI 1.001, 1.107)。术后发生AKI的患儿132例(46%)。单因素logistic回归显示，术中每输注1 mL kg−1 h−1液体，发生AKI的OR为0.964 (95% CI: 0.932, 0.997)。然而，多变量logistic回归没有显示出相关性。

4讨论

该研究提示，术中给液量与术后机械通气时间相关，即使在控制混杂因素后也是如此。然而，线性回归的r2值很低，这表明液体管理可能不是影响这一结果的强烈因素。效应值为术中每给液10 mL kg−1 h−1，术后通气时间增加8 h以上。由于该研选择的分析方法不同，很难将该研究结果与类似的研究进行比较。在一项对成人肝移植研究的荟萃分析中，将液体管理策略分为“限制性”和“自由”两类，Carrier等人发现，限制性术中液体管理与机械通气持续时间较短相关(平均差- 13.04 h;95% CI −22.20,−3.88)。而本研究将给液作为一个连续变量，而不是将其分为“自由”和“限制”。然而，考虑到弱相关性我们可以合理地假设，如果研究者对这个预测因子进行二分类，也许就不会发现通气持续时间的差异。

既往没有发现任何有关儿童肝移植给液量和术后通气时间关系的研究。然而，单中心的研究发现立即拔管组和不立即拔管组接受的晶体量没有差异。在这些研究中，是否在手术室拔管的决定是由麻醉医师自行决定，这表明给液量并不影响拔管的决定。在排除立即拔管患者(91名儿童，占比32%)的事后分析中，该研究仍然发现术中给液量与术后机械通气持续时间相关，然而同样具有较低的r2。效应值为每10 mL kg−1 h−1的术中给液量使术后通气持续时间增加超过12小时。

为了计算液体体积，根据2015年的一项荟萃分析选择了晶体与胶体的比例，该荟萃分析检查了24项随机对照试验，这些试验在各种疾病状态的成年人中进行，其中晶体与胶体进行复苏以达到预定的血流动力学终点。作者发现，在随机研究中，晶体与胶体的比例为1.5，这表明使用晶体比使用胶体需要更大的液体容量来满足相同的目标。作者认为重要的是要考虑到白蛋白相对于晶体的相对效力的增加，在计算给液容量时白蛋白的权重应更大。该研究还在分析中考虑了血液制品输入量。虽然在研究队列中给予的血液制品中位数为20.1 mL kg - 1，但这并不预示术后通气持续时间更长。然而，它与较长的住院时间和最大的术后VIS相关(见下文)。

除了术中给液外，研究该提示手术结束时维持腹部切口开放状态与术后通气时间之间存在弱相关性，患儿通气时间增加36小时以上。这一发现在临床实践中是可以预见的，因为儿童经常需要返回手术室关腹而保留气管插管。然而，还有34%的腹部切口开放状态患者在手术结束后12小时内被拔管，这个时间间隔不太可能回到手术室做腹部闭合手术。最后，研究发现移植中心与术后通气时间之间的相关性较弱。与其他地点相比，RCH患者的中位通气持续时间减少了33小时。造成这种差异的原因尚不清楚，因为该研究没有对三个地点之间的变量进行比较分析。这可能与某些移植中心早期拔管有关，但这仍然只是推测。研究者考虑到不同年龄组之间的生理差异，对两岁以下和两岁以上的儿童分别进行了一项事后分析，可能是因为单独评估时样本量较小，所以没有发现术中给液量与移植后机械通气持续时间之间的任何相关性。

尽管r2很低，但该研究还发现多个变量与住院时间独立相关。接受者年龄每增加1岁，住院时间减少0.6天。这与Zhang等人的研究结果一致，即接受者年龄小于2岁与住院时间超过30天的几率较高相关。该研究还发现移植前机械通气与住院时间增加超过14天相关。相反，Zhang等人发现移植前入住ICU状态和需要生命支持与住院时间增加相关，但未发现移植前机械通气与住院时间增加相关。在另一项关于儿童肝移植后住院时间的研究中，Covarrubias等人发现移植前入住ICU与更长的住院时间相关，但他们没有发现移植前机械通气的影响。但该研究没有找到移植前ICU住院与住院时间之间的关系。在检查探索性结果时，研究发现体重和术中低血压时间百分比与术后需液量呈弱相关，两种关系都显示出很小的影响。研究还发现最大术后VIS与最大术中VIS、术中给液量和总血液制品量成弱相关。虽然这些关系并不强，但后一项发现令人好奇。可能是术中循环负荷过大导致了术后血流动力学恶化，或者术中使用了大量的液体/血液来避免低血压，而这在术后被发现。

该研究排除术后死亡的儿童是因为他们在接受机械通气时死亡。他们往往年龄更小，有更高的PELD/MELD评分，并且在术中需要的血液制品是其他队列的三倍。虽然该研究没有发现术中给液是影响小儿肝移植术后通气时间的一个重要因素，但16% (r2 = 0.16)的结果差异可以用给液量以及术后腹部切口开放状态和研究中心的不同来解释。这提示，当试图改善术后结局时，液体管理不应该是主要关注的问题。然而，在这些复杂的手术中这是麻醉医生可以控制的少数变量之一。随着血管活性药物代替液体复苏的使用越来越频繁，是应该使用更严格还是更宽松的液体管理策略已经引起了激烈的争论。此外，随着术中液体管理可能发挥作用，儿科肝移植受者的早期拔管是一种越来越受追捧的管理策略。在儿童肝移植过程中，我们可能需要更加个体化的液体管理策略，但预测液体反应性的最佳方法仍然未知。一项针对接受肝移植的儿科肝硬化患者的小型研究测试了动态预负荷变量脉压变异度、每搏量变异度和体积描记变异指数来预测液体反应性的能力。他们发现，在具有液体反应者中，给负荷量液体后所有三个动态变量的值都显著降低，但对无液体反应者中则没有出现这一现象。然而，脉压变异度和每搏量变异度的预测能力仅为轻度至中度，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.67和0.68，而容积变异性指数的预测能力较差AUC仅为0.56。他们还测试了中心静脉压，同样具有较差的预测能力AUC为0.57。所以需要更大、更好的多中心研究来进一步检验这些动态预负荷变量的预测能力以指导液体复苏。总的来说，儿科移植麻醉迫切需要为这一高度脆弱的人群制定最佳实践和护理标准。

由于图表的潜在不准确性，使得该回顾性研究具一定局限性。此外，尽管我们试图控制混杂因素，但仍然有未能测量的混杂因素存在。

结论

儿童肝移植术后机械通气时间与术中给液量呈弱相关性。应该寻找其他可改变的因素，这些因素可能会改善这一高度脆弱的患者群体的术后结局。

译者：邵徽英

原始文献：

Proshad N Efune, Matthew J Hoyt, Rita Saynhalath, et.al.Intraoperative fluid administration volumes during pediatric liver transplantation and postoperative outcomes: A multicenter analysis.Paediatr Anaesth.2023 Sep;33(9):754-764.doi:10.1111/pan.14710.     

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