CAR-T疗法对患者的治疗效果到底如何？

CAR-T疗法是嵌合抗原受体T细胞的一种免疫疗法。CAR-T疗法现在是复发和/或难治性B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤患者的既定治疗方法。

近日，美国国家癌症研究所的Kathryn M. Cappell 和 James N. Kochenderfer联合在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表了题为“Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far” 的报道。

在该综述中，他们从接受CD19靶向CAR T细胞B细胞恶性肿瘤的初始患者那里获得了十多年的随访数据，总结了针对CD19或BCMA的CAR T细胞治疗患者的疗效和毒性的长期随访数据。数据表明， CD19靶向的CAR T细胞可以诱导B细胞恶性肿瘤患者的长期缓解，通常长期毒性最小，并且可能对一部分患者有疗效。

在十多年前涉及复发和/或难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者的早期临床试验中，发现靶向在恶性B19上表达的CD19的CAR T细胞具有强大的活性。这表明针对CD19的CAR T细胞能够治愈某些B细胞淋巴瘤患者。CD19靶向CAR T细胞现在被FDA批准用于治疗R/R侵袭性B细胞淋巴瘤、地幔细胞淋巴瘤和惰性B细胞淋巴瘤。最近，针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞在R/R多发性骨髓瘤（RRMM）患者中取得了显著成功，试验显示总体反应率（ORRs）为73-98%。BCMA靶向CAR T细胞现在被美国食品药品监督管理局批准用于RRMM患者，并对许多其他靶向药物的疾病进展患者有效。总体而言，CAR T细胞疗法已成为一系列血液恶性肿瘤治疗的重要组成部分，这些疗法的适应症继续扩展到早期的治疗领域。

目前由FDA批准的CD19靶向CAR T细胞产品包括axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel, lisocabtagene maraleucel和brexucabtagene autoleucel。BCMA靶向CAR T细胞产品iddecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel也得到了FDA的批准。所有这些产品都是由自体（患者源性）T细胞的病毒转导产生的，以表达CAR结构。

目前批准的CAR T细胞产品使用第二代结构，包括抗原结合结构域、铰链和跨膜结构域、共刺激结构域（来自CD28或4-1BB）以及来自CD3ζ的T细胞激活结构域。

到目前为止，所有经批准的CAR T细胞产品在不同程度上共享细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、低丙种球蛋白血症和细胞减少症（特别是B细胞发育不良）的类别特异性不良反应。

CAR T细胞治疗后的长期结果

1）针对B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的CD19靶向CAR T细胞治疗

一共有10项研究提供了≥24个月的随访数据（范围为24-123个月），这些数据显示，ORR为44-91%，CR率为28-68%。所有研究都报告了在输液后≥2年存在持续反应的患者，没有任何合并治疗。据报道，所有治疗的恶性肿瘤都存在这些长期持久缓解，包括侵袭性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、地幔细胞淋巴瘤和CLL，以及所有目前批准的CD19靶向CAR T细胞产品。总体而言，这些结果表明，一些接受CD19靶向CAR T细胞治疗的R/R B细胞淋巴瘤患者可能无需进一步干预即可治愈其疾病。

2）针对B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL) 的CD19靶向CAR T细胞疗法

一共有12项研究提供了最低中位随访时间为1年（范围为1-4.8年）的患者结果的数据。长期数据来源于成人B-ALL的商用CAR T细胞产品，即tisagenlecleucel和brexucabtagene autoleucel。tisagenlecleucel的初步研究数据显示，CR率为69%，无复发生存期（EFS）中位数为5.6个月，随访时间中位数为13个月。同样，brexucabtagene autoleucel的初步研究的随访数据也显示，CR率为69%，EFS中位数为7个月，随访时间中位数为22个月。在儿科患者中，CR率为82%，EFS持续时间中位数为24个月。这些数据清楚地表明，与成年人相比，接受CD19靶向CAR T细胞疗法的年轻（儿科和年轻成人）患者的生存结果明显更佳。总体而言，B-ALL患者的数据表明，CD19靶向CAR T细胞的CR率非常高，在许多研究中超过80%。

3）针对复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM) 的BCMA靶向CAR T细胞疗法

目前可从总共六项研究中获得结果，中位随访时间≥1年（范围为13-48个月）。这些研究涉及RRMM患者，报告的ORR为73-100%， CR率从33%到83%不等。此外，在所有研究中都观察到一部分持续数年的缓解患者，而不需要合并或维持疗法。市售的BCMA靶向CAR T细胞产品idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel都有长期随访数据。iddecabtagene vicleucel（中位数13个月）的随访数据显示，所有患者的无进展生存（PFS）持续时间中位数为8.8个月，接受最高剂量水平的患者增加到12.1个月。这些数据表明，RRMM患者在BCMA靶向CAR T细胞治疗后可以长期免维持缓解，尽管随着时间的推移，疾病有继续进展的风险。

与长期缓解相关的因素

CAR T细胞治疗后与持久长期缓解最相关的因素是对治疗的初始反应深度，这通常可以在细胞输注后的头几个月内量化。在涉及各种血液恶性肿瘤患者的研究中，证明了初始反应深度在预测缓解持续时间方面的重要性。

恶性肿瘤的类型和特征也清楚地预测了反应的持久性。与B-ALL或MM患者相比，B细胞淋巴瘤患者不太可能出现CR；然而，B细胞淋巴瘤患者的CR一旦达到CR，就更有可能持久。基线肿瘤负担是预测恶性肿瘤对CAR T细胞治疗反应的另一个因素。与所有恶性肿瘤相比，在治疗开始时肿瘤负担较高的患者不太可能获得和保持深层反应。

接受淋巴细胞耗尽化疗是另一个与反应持续相关的因素。涉及B细胞淋巴瘤和B-ALL患者的研究表明，在CAR T细胞输注前进行淋巴细胞耗尽化疗时，反应有所改善。淋巴细胞耗竭创造了一个有利的免疫环境，使CAR T细胞能够实现最佳的增殖和功能。

输液后的CAR T细胞水平是预测响应耐久性的最后一个非常重要的因素。CAR T细胞在细胞输注后迅速膨胀，达到峰值水平，然后在治疗后多年内以低得多的水平持续存在。现有数据明确支持早期体内CAR T细胞水平对持久反应的重要性。

长期不良反应

CAR T细胞与急性不良事件的巨大风险有关，包括最明显的是CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。大多数临床研究都集中在这些急性毒性上，这些毒性通常发生在治疗的第一个月内。旨在调查长期不良事件的研究数据，特别是CAR T细胞输注后长期缓解的患者，数据要有限得多。到目前为止观察到的最常见的长期不良反应是B细胞耗竭（发育不良）、低丙种球蛋白血症、细胞减少症和感染。

目前仍需解决的问题

抗原逃逸是CAR T细胞治疗后一种描述良好的复发机制，当恶性细胞失去靶抗原表达时就会发生。因此，解决抗原逃逸是影响CAR T细胞治疗反应持久性最重要的因素之一。

CAR的抗原结合结构域也可以进行优化，以改善CAR T细胞功能。

患者通常患有基线淋巴细胞减少，他们之前的治疗可能会损害T细胞的适应性。从采集外周血单核细胞到CAR T细胞输注的时间可能长达几周，对一线化疗难治的恶性肿瘤患者来说，达到足以进行后期CAR T细胞的疾病控制水平较为困难。

淋巴细胞耗尽化疗是一个重要的研究领域，显然可以提高反应率，尽管更密集的淋巴耗尽也会导致毒性增加。除了淋巴细胞耗尽化疗外，可以在输液前或输液后使用药物，以改变恶性细胞上的抗原表达或直接改变CAR T细胞功能。

T细胞可以有一系列具有异源功能的分化状态，输液产品中T细胞的特征与随后的CAR反应之间存在联系，理想的T细胞组成尚不清楚。

CAR T细胞是血液恶性肿瘤患者的有效治疗选择，长期数据显示疗效强劲，整体毒性低。在B细胞淋巴瘤患者中，在CD19靶向CAR T细胞治疗后观察到的高度持久性缓解，表明这种治疗方式在化疗难治性恶性肿瘤患者中诱导治疗性缓解的潜力。总体而言，我们正处于开发CAR T细胞疗法的激动人心的时刻，反应的改善和额外的治疗适应症正不断出现。

参考链接： https://www.nature.com/articles/s41571-023-00754-1

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