【产麻新谭】应用舒更葡糖钠拮抗肌松后行硫酸镁治疗需警惕再箭毒化

复旦大学附属妇产科医院

镁是人体第二丰富的细胞内离子，是包括300余种酶促反应在内的许多细胞功能所必需。它通过内源性钙通道阻断发挥神经元突触抑制作用。在临床麻醉中，镁通常被用于减少围手术期疼痛、减少麻醉药的使用、减少出血和术后躁动，同时在血压控制中起辅助作用。

此外，硫酸镁还可通过增强竞争性神经肌肉阻滞作用来影响肌肉收缩。最近的一项荟萃分析表明，硫酸镁预处理可以缩短非去极化肌松剂的起效时间并延长其时效[1]。此外，已有证据表明在甾体类肌松药诱导的神经肌肉阻滞自发恢复[2,3]或使用新斯的明[4]拮抗后立即给予硫酸镁可导致再箭毒化。因此，术后使用硫酸镁存在潜在的呼吸系统风险，特别是在肌松监测显示标准化TOF比值＜0.9的情况下。

舒更葡糖钠是一种γ-环糊精，可以1:1包裹罗库溴铵和维库溴铵分子，从而逆转所有程度的神经肌肉阻滞，降低肌松残余风险。虽然硫酸镁预处理不会改变舒更葡糖钠逆转神经肌肉阻滞的时间，但有病例报告显示，在舒更葡糖钠逆转神经肌肉阻滞后，一定剂量的硫酸镁输注(60mg/kg)可导致明显的再箭毒化[5]。实验研究表明，只有神经肌肉阻滞完全逆转[6]或使用足够剂量的舒更葡糖钠[6,7]才能避免硫酸镁引起的再箭毒化。

巴西的研究人员开展了一项随机双盲对照研究，旨在确定罗库溴铵诱导的深度和中度神经肌肉阻滞被舒更葡糖钠拮抗后，输注硫酸镁对标准化TOF比值的影响，并于近期发表于《Journal of clinical anesthesia》[8]。

方法

在获得伦理委员会批准及患者知情同意后，择期行耳鼻喉科手术的患者以1∶1的比例被随机分配进入深度神经肌肉阻滞系列或中度神经肌肉阻滞系列，两个系列为两项独立研究。每个系列的患者再随机分配到实验组(硫酸镁)或对照组(生理盐水)。

所有患者均行肌松监测，并分别在麻醉诱导前和注射研究药物后10min采集5 ml血液测定血清镁的浓度。

在深度阻滞系列中，在强直刺激后计数（PTC）的第一个或第二个反应自发恢复时注射舒更葡糖钠 (4 mg/kg)。在中度阻滞系列中，在TOF的两个反应恢复后注射舒更葡糖钠 (2mg/kg)。在这两个系列中，当标准化的TOF比值达到≥0.9并持续2min时给予研究药物。实验组和对照组分别通过输注泵输注50%硫酸镁60mg/kg和生理盐水，总容积均为100 ml，10min输完。

再箭毒化定义为TOF比值＜0.9。如果30min内未出现再箭毒化，则拔除气管插管。如果出现再箭毒化并持续60min以上，则给予补救剂量的舒更葡糖钠(每10min予1 mg/kg)，直到TOF比值恢复到≥0.9。如果30 min内未再次出现再箭毒化，则拔除气管插管。在PACU，所有患者每5min进行一次肌松监测，如果出现再箭毒化，则使用舒更葡糖钠进行补救。记录术后24 h内所有并发症的发生情况。

图 1 研究方案

深度神经肌肉阻滞系列和中度神经肌肉阻滞系列是独立的。在这项双盲对照研究中，患者以1∶1的比例随机分配接受硫酸镁或安慰剂治疗。

研究的主要结果是自开始注射研究药物起出现再箭毒化的患者数量。次要结局是接受舒更葡糖钠补救治疗的患者数量。其他结局包括输注研究药物前后血镁浓度的变化，以及气管拔管后24h内并发症发生率。

结果

共招募72例患者，先后有15例被排除，最终57例被纳入分析(图2)。两组患者的特征无差异(表1)。

图 2 显示研究参与者流动的试验报告标准(CONSORT)图。

表 1患者特征和手术持续时间

深度阻滞系列：

其中有4例患者在注入研究药物之前，标准化的TOF比值已恢复到1.0。硫酸镁组14名患者中有9例(64%)发生再箭毒化，安慰剂组14名患者中有1例(7%)发生再箭毒化(p = 0.002)， RR= 9.0 (95% CI: 62-1.30)(表2)。两组患者再箭毒化的绝对差异为57%。在出现再箭毒化的患者中，最小标准化TOF比值的中位数（95% CI）为0.84（0.74-0.91）。硫酸镁组和安慰剂组恢复TOF≥0.9的中位数时间(四分位间距)分别为17min(7.50-23.75)和1min。安慰剂组中唯一的一次再箭毒化发生在给药后6.5 min。

硫酸镁组发生再箭毒化的患者中，有4例(44.4%)接受了单次追加剂量的舒更葡糖钠治疗(p=0.097)。没有其他并发症的报告。

中度阻滞系列：

在注入研究药物前，7例患者观察到标准化TOF比值已恢复为1.0。硫酸镁组15例患者中有11例(73%)出现再箭毒化，而安慰剂组14例患者中无人出现再箭毒化(p＜0.001)(表2)。两组再箭毒化发生率的绝对差异为73%。在出现再箭毒化的患者中，最小标准化TOF的中位数（95% CI）为0.89（0.81-0.94）。硫酸镁组恢复TOF≥0.9的中位数时间(四分位间距)为1.5 (0.69-3.50)min。

2例再箭毒化的患者需接受额外的单剂量舒更葡糖钠治疗(18.2%)(p=0.482)。研究期间未报告不良事件。

表 2在深度和中度神经肌肉阻滞系列中，主要结局(再箭毒化)的组间比较

在这两个系列中，输注试验药物前后的血清镁浓度均有显著差异(表3)。

表 3比较基线和研究溶液给药后的血镁浓度

结论  

罗库溴铵诱导的深度和中度肌松被舒更葡糖钠拮抗2min后，单剂量硫酸镁输注会导致标准化TOF比值＜0.9。给予额外剂量的舒更葡糖钠可使标准化的TOF比值恢复到0.9。  

述评  

该研究证实了一个实验假设，即在使用舒更葡糖钠对罗库溴铵诱导的深度和中度肌松进行拮抗(TOF比值≥0.9)后，给予硫酸镁可导致再箭毒化。

之前的临床研究和一些病例报道显示，无论是在自行恢复还是使用新斯的明或舒更葡糖钠拮抗肌松后，应用硫酸镁都可能导致再箭毒化的发生。本研究和其他研究中再箭毒化的原因可能是不同剂量和速度的硫酸镁输注不同程度地增加了血镁浓度。因此，血镁浓度与再箭毒化之间可能存在关联。

本研究中，在深肌松系列出现再箭毒化的患者中，最小标准化TOF比值的中位数（95% CI）为0.84（0.74 ~0.91）。在中度肌松系列再箭毒化的患者中，最小TOF比值为0.89（0.81 ~ 0.94）。而在Unterbuchner[5]以及Fuchs-Buder和Tassonyi[3]的研究中，观察到再箭毒化后最小TOF比值分别为0.49（0.4 ~0.58）和0.67。TOF最小值的差异可能是硫酸镁更快的输注速度和给药剂量引起更高的血镁浓度所致。

本研究中，对于再箭毒化患者，深肌松组比中度肌松组TOF比值恢复到≥0.9的时间更长，分别为17（7.50~23.75）min 和1.5（0.60~3.50） min，这可能是因为罗库溴铵残留水平的差异。Unterbuchner等人[5]观察到，在一个使用舒更葡糖钠进行中度肌松拮抗的病例报告中，再箭毒化持续了45min。造成这种差异的原因可能是Unterbuchner等[5]的血镁浓度为2.67mM/L，而本研究为1.71mM/L。

根据之前实验研究[6,9]分析，本研究的结果可能是由于镁和游离罗库溴铵分子对神经肌肉接头受体的协同作用所致。首先，舒更葡糖钠不需要结合所有罗库溴铵分子，就可以达到需要的临床效果[7]。用舒更葡糖钠将TOF比逆转到≥0.9时，游离罗库溴铵占比为25%~40%[6]。其次，当乙酰胆碱到达运动终板时，镁通过抑制电压依赖性钙通道调节的乙酰胆碱释放、降低肌纤维兴奋性和降低去极化水平来增强神经肌肉阻滞作用[1,6,10]。在存在神经肌肉阻滞的情况下，镁(1mM/L)能够抑制神经肌肉传递[11]。此时，需要更多的乙酰胆碱才能使终板产生正常程度的去极化。

镁和舒更葡糖钠没有亲和力，未发现二者可以形成复合物[7]。然而，一项离体研究发现，镁浓度的增加与舒更葡糖钠EC50从3.67μM增加到5.36μM之间存在关联(p＜0.0001)，不过，EC95值没有差异(p=0.542)[6]。镁通过游离的罗库溴铵分子增强了突触后烟碱受体的部分占位效应[7]。因此，最终降低肌肉收缩力的效果比单独使用罗库溴铵或镁的效果更大[6]。在临床麻醉实践中，特别是在神经肌肉阻滞的研究中，硫酸镁的剂量在30~60 mg/kg之间[12]。

本研究的结果提示，在全麻术后应用舒更葡糖钠拮抗肌松后，应用硫酸镁需要更密切的监测，这对于产科全麻的管理尤其值得注意。众所周知，硫酸镁是治疗子痫和预防抽搐复发的一线药物，也是重度子痫前期患者预防子痫发作的推荐药物。根据中华医学会《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》，硫酸镁控制子痫抽搐的负荷剂量为4~6g，溶于5%葡萄糖溶液100ml快速静脉滴注，预防子痫发作时的负荷剂量为2.5~5g，24h总量不超过25g。对于子痫前期的患者，剖宫产术后继续输注硫酸镁是常规。因此，这类患者如果采用全身麻醉，术后使用舒更葡糖钠进行肌松拮抗后，需与产科医生沟通硫酸镁的输注时机、剂量以及输注速度，并密切监测产妇肌力，避免出现再箭毒化危及产妇安全。

编译： 王文杰

审校： 黄绍强

参考文献：    

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[4]Fawcett WJ, Stone JP. Recurarization in the recovery room following the use of magnesium sulphate. Br J Anaesth 2003;91:435–8.  

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END

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