Signal Transduction and Targeted Therapy/麻醉科朱涛教授和陈婵教授研究团队发表研究成果

来源：华西医院麻醉手术中心

朱涛教授和陈婵教授研究团队近期在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF: 39.3/JCR Q1）上发表了题为“Extracellular RNAs-TLR3 signaling contributes to cognitive impairment after chronic neuropathic pain in mice”的研究，旨在探索细胞外RNA-TLR3信号在慢性神经病理性疼痛并发认知障碍中的作用机制。

论文摘要

背景

认知障碍是慢性疼痛应激背景下最常见的并发症之一，主要表现为注意力、学习记忆、信息处理速度和执行能力等维度的损害，其持续发展增加了患者发生痴呆的风险。全球范围内，70%的慢性疼痛患者伴有工作记忆缺陷，国外一项大样本的纵向队列研究报道了25%～33%的老年人患有慢性疼痛伴发的认知障碍。慢性神经病理性疼痛，是一种发病率高、危害性大的常见慢性疼痛，是导致认知障碍发生的高风险因素，严重影响了患者的生活质量，是造成全球疾病负担的主要因素之一，影响着全球6.9%-10%的人群，一直是众多科学家关注的热点。目前对慢性神经病理性疼痛并发的认知障碍尚缺乏有效预防和治疗措施。临床常用的止痛药物对缓解疼痛起到了积极的作用，但很多药物可能导致或加重疼痛伴发的认知功能障碍。因此，探究慢性神经病理性疼痛并发认知障碍的作用机制和防治靶点具有重要的临床意义。

细胞外RNAs（exRNAs）最早在1940年于血浆和血清中发现，可被细胞分泌到细胞外作为信号分子影响受体细胞的行为。研究发现，exRNAs在机体应激状态下释放增多，同时可以作为损伤/危险相关分子模式（DAMPs）被免疫系统的相关受体识别而产生作用。在慢性疼痛的应激状态下，exRNAs是否参与慢性疼痛并发认知障碍的发生发展尚不清楚。双链RNAs（dsRNAs）作为exRNAs的一种类型，在应激、炎症等状态下可作为DAMPs特异性识别并激活TLR3及其下游信号通路。TLR3是Toll样受体家族的一员，是固有免疫系统中关键的防御受体之一，被认为与多种认知行为障碍有关，包括围术期神经认知障碍、阿尔兹海默症和精神分裂症等。此外，TLR3也已被证实在慢性疼痛中发挥重要作用。然而，exRNAs-TLR3信号是否在慢性疼痛并发认知障碍中发挥作用及具体作用机制均不明确。

结果

本项研究采用慢性坐骨神经压迫即CCI手术（一种经典的慢性神经病理性疼痛模型）建立小鼠的慢性神经病理性疼痛并发认知障碍模型，首次发现CCI术后并发认知功能障碍小鼠的坐骨神经、血浆和海马中exRNAs（尤其是dsRNAs）的水平显著升高。体内实验中，使用Poly(I:C)（dsRNAs人工合成类似物）处理可以激活dsRNAs-TLR3信号并显著加剧小鼠CCI术后引起的认知功能下降，而使用dsRNAs-TLR3抑制剂处理可以抑制dsRNAs-TLR3通路的激活，并减轻小鼠CCI术后引起的认知功能下降。重要的是，TLR3全身性敲除小鼠海马神经元炎症、凋亡及神经可塑性损伤得到显著改善，并表现出更好的海马依赖性记忆；并且特异性敲降小鼠海马神经元中的TLR3，在不影响痛阈的情况下也可显著改善小鼠认知障碍。同时，TLR3下游的TRIF/RIP3/MLKL信号通路的激活参与了dsRNA-TLR3信号驱动的神经炎症、神经元凋亡和神经可塑性损伤。进一步，体外细胞实验中，采用辣椒素处理施万细胞，验证了施万细胞释放的exRNAs/dsRNAs可激活原代培养海马神经元的TLR3信号及其下游通路。

图：dsRNAs-TLR3信号参与小鼠慢性神经病理性疼痛并发认知功能障碍的机制图（图片来源于 Sig Transduct Target Ther）。

结论

本研究发现，慢性神经病理性疼痛并发认知障碍小鼠的外周源性及中枢源性的exRNAs，特别是dsRNAs水平增高，可激活海马的靶受体TLR3及下游TRIF/RIP3/MLKL信号通路，启动下游炎症和细胞凋亡信号通路，导致海马神经元可塑性改变，进而介导了慢性疼痛并发认知障碍的发生发展。本研究通过基因敲除、病毒敲降、激动剂、抑制剂等多种实验手段，在分子、细胞和动物水平进行验证，发现dsRNAs-TLR3信号在慢性疼痛并发认知障碍中发挥了重要作用，为探索慢性疼痛并发认知障碍的早期生物标志物和防治措施提供了新的研究思路。

原始文献：

Zhang, X., Gao, R., Zhang, C. et al. Extracellular RNAs-TLR3 signaling contributes to cognitive impairment after chronic neuropathic pain in mice. Sig Transduct Target Ther 8, 292 (2023). (https://www.nature.com/articles/s41392-023-01543-z)

通讯作者：朱涛  陈婵

第一作者：张雪莹  高蕊  张昌腾

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱