银杏内酯注射液科普速递：银杏萜内酯合成进展

银杏(Ginkgo biloba L.)是一种独特的孑遗植物，也是银杏科(Ginkgoaceae)植物谱系中唯一存活的物种，其祖先可追溯到约1.7亿年前，被称为“活化石”。虽然它原产于中国，但现在在世界各地都有种植。由于其与其他植物的系统发育关系较远，它还含有许多具有独特结构的化合物，这些化合物有助于扩大草药的化学多样性。

由于其广泛的药理作用，银杏受到广泛的化学研究。银杏叶提取物(EGb)是目前最畅销和研究的草药之一。它广泛应用于全球制药、保健食品和化妆品行业，自2017年以来销售额超过100亿美元。标准化的银杏叶提取物（EGb）制剂EGb761含有24%的银杏黄酮和6%的萜类内酯(TTLs)，长期用于治疗哮喘、支气管炎、缺血、动脉硬化和风湿病。银杏提取物EGb 761已被标准化，按植物源药品研发逻辑，粗提物的下一步是明确分子结构，进而人工合成。

在银杏的众多化学成分中，萜类内酯（二萜内酯，即银杏内酯A、B、C、J、M；倍半萜内酯，即白果内酯）具有显著的药理活性(尤其是作为血小板活化因子PAF的受体抑制剂)，是银杏中最具特征的萜类化合物。

2011年，全球第一款高纯度的银杏叶制剂——金阁莱银杏内酯注射液上市（银杏内酯含量＞99%）。银杏内酯和白果内酯是银杏内酯注射液的核心药效成分，具有独特的笼状分子结构，目前还不能实现商业化的人工合成。

市售银杏萜内酯仅能从银杏中提取，存在一定的局限性，提取的活性化合物含量和纯度通常较低，且受环境因素影响较大，如果能实现银杏萜内酯的人工合成，带来的成本效应显而易见。

化学合成

化学合成方面的探索由来已久，自从1967年中西香尔教授发现其复杂结构后，Corey（1990年诺贝尔化学奖得主）开创了TTLs全合成领域的研究，并引发了学术界极大的兴趣。20世纪80年代以来，Corey、Crimmins等人陆续发表了银杏内酯和白果内酯的不同全合成路线。然而，这些早期的路线对于工业生产来说过于繁琐和复杂。这一技术瓶颈直到2019年才取得了突破性的进展。

2019年11月，顶级学术期刊Nature发表了全合成领域的重要研究成果。美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Meghan A Baker教授等人，报道了银杏叶提取物白果内酯（(-)-bilobalide，1）的高效不对称合成。早年美国哈佛大学的Elias J. Corey教授团队以24步反应实现了白果内酯的对映选择性合成，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina, Chapel Hill）的Michael T. Crimmins教授课题组则以17步反应完成了白果内酯的外消旋体合成。Baker教授研究的突破之处在于，仅需要线性10步反应便可实现白果内酯的高效不对称合成，仅涉及3步氧化态调整，其中前9步在正常情况下仅需要一个人在七天时间内就能完成。虽然这项工作并非首次实现白果内酯的全合成，但其关键意义在于，反应路线及合成效率均得到了明显的改善，并且从中间体5至白果内酯的转化设计思路十分精妙，由此将为大量获得白果内酯提供新的方案，帮助人们进一步研究白果内酯的中枢神经系统的作用机制。此外，该合成策略对于其他银杏萜内酯及银杏叶提取物的合成理应具有重要的借鉴性。

(–)-白果内酯的合成

构建银杏内酯的合成策略有两种除了全合成外，还可以由其他银杏内酯支架合成(主要来自高含量银杏内酯:GA(1)、GB(2)和GC(3))，即萜类内酯之间的转化，包括生物转化和化学转化。

生物合成

生物合成指运用生物合成原理与技术，结合现代生物技术手段开展一些具重要药用价值的次生代谢产物，即天然药物的生物合成应用研究。对银杏萜内酯这样药用价值高、化学合成困难、植物中含量有限的成分，生物合成也是非常有意义的研究方向。

银杏中特征化合物的分布及生物合成位点

银杏特异性化合物的生物合成和生物技术生产已成为许多研究的方向。近年来，银杏基因组被报道，质谱成像技术和代谢组学提供了更多的生物合成位点信息，这些研究使我们对银杏的生物合成途径有了更深入的了解。据报道，在TTLs和黄酮类化合物的生物合成途径中分别有23个和19个基因。以脂肪酸为起始原料生物合成烷基酚酸和烷基酚的研究、用于生产这些生物活性化合物的各种生物技术方法（包括细胞悬浮液或激发子、内生微生物和代谢工程）等取得令人瞩目的成绩，向人们展示了诱人的前景，但目前尚未进入工业化大生产。

结论

银杏萜内酯合成在近年来取得了多项进展，其中潜在的巨大价值，值得我们持续关注。

参考文献

[1]J Am Chem Soc. 2022 Oct 5;144(39):17792-17796

[2]Nat Prod Rep. 2022 Mar 23;39(3):474-511.

[3]Nature. 2019 Nov;575(7784):643-646.

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[5]周春华,盛艳乐,赵大球等.银杏萜内酯的生物合成研究进展[J].中药材,2009,32(06):994-999.

[6]张鹤鸣,王宁生.银杏萜内酯的化学性质及合成[J].广州中医药大学学报,2000(03):266-270.

[7]银杏内酯注射液上市相关数据来源于药智数据企业版-全球上市药品筛选系统.

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