刘勇钢主任：1例2型自身免疫性肝炎儿童病例12年随访报告

刘勇钢1* 闫会敏2 卢建华2 张妍1 李阳阳1 刘卿雪1

1.天津市第二人民医院病理科 2.石家庄市第五医院临床医学研究所

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第三十四期，我们特别邀请天津市第二人民医院刘勇刚主任对“1例2型自身免疫性肝炎儿童病例12年随访报告”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

主编推荐   

闫惠平教授

2型自身免疫性肝炎（AIH）临床较少见，此型多见于儿童患者，因缺乏典型临床表现和病理特征，容易被误诊。本文作者报告了一例随访12年的2型AIH儿童患者的临床诊治过程及其自身抗体和病理改变等特点。为完成本文，作者不仅对患者每次复发就诊的信息进行了认真查询总结，而且对某些当年不够确定的结果又进行了再次检测分析。因此将本文推荐给各位同行分享，期望有助于提高我们对此类疾病的诊断治疗水平。

自身免疫性肝炎(AIH)是一种免疫介导的慢性炎症性肝病，多见于成人，但也可影响儿童。与成人相比，儿童AIH更多表现为急性起病，进展迅速，临床表现较重，更易复发[1]。根据血清自身抗体类型，AIH分为AIH-1和AIH-2两型，其中AIH-2于1987年由Homberg等首次报告[2,3]，以抗肝肾微粒体抗体(anti‑liver kidney microsome，抗LKM)和/或抗肝细胞溶质抗原‑1 型(anti‑liver cytosol‑1，抗LC‑1)阳性为标志物。由于AIH-2在临床上较为少见，容易因经验不足而被忽视。现报道1例长期随访的儿童AIH-2患者诊治过程，以提升对该病的认识。

一、病例资料

患儿女，因间断尿黄、肝功能异常，或伴乏力、厌食，分别于3岁(2009.4.18-2009.5.22)、6岁(2012.9.18-2012.10.30)、8岁(2014.10.13-2014.12.9)、12岁(2018.4.11-2018.4.20)、13岁(2019.7.22-2019.8.21)、15岁(2021.6.22-2021.7.22)六次发病并住院治疗。

患儿3岁、6岁发病时伴肝脏肿大，肝肋下4cm可及；3岁、6岁、8岁、12岁、13岁发病时，均为急性黄疸型肝炎表现，经保肝治疗(未使用糖皮质激素)，临床病情恢复较快且肝功能可以复常；其中，在3岁发病出院后曾于北京某医院行肝活检，病理诊断为“药物性肝炎”；在13岁发病于天津市第二人民医院住院期间肝活检，病理诊断为“自身免疫性肝炎(AIH)”，但因临床病情恢复较快，肝功能复常，故家属未能接受糖皮质激素治疗方案。患者15岁发病时，为亚急性重型肝炎伴肝性脑病表现(临床诊断为慢加急性肝衰竭)，经加用糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸)免疫抑制和鲜血浆补充凝血因子等治疗，临床病情恢复且肝功能复常。

患儿3岁、6岁、8岁、12岁、13岁、15岁发病时，HAV、HBV、HCV、HEV病毒性标志物均阴性。仅在15岁出现短暂的血清IgG轻度升高(18.61g/L)后复常，其余时间段监测血清IgG、IgM水平均未见异常。各次发病治疗前后肝功能变化情况见表1；15岁亚急性重型肝炎伴肝性脑病时，加用糖皮质激素治疗后肝功能等变化情况见表2。

自身抗体检测：患儿自身抗体检查阳性结果见表3、图1。患儿7-15岁期间自身抗体检测的方法学及谱系种类较全面，包括间接免疫荧光和免疫印迹方法学。自身抗体4基质(HEp-2细胞、猴肝、大鼠肾、大鼠胃)、免疫印迹法，包括ANA、AMA、ASMA、ANCA、ANA谱、自免肝病谱、MPO、PR3、风湿三联。其中，抗肝肾微粒体抗体1型(LKM-1)3岁发病时检测为阳性，8岁发病前曾有阴性检测结果，后随发病转阳性（胡曼试剂免疫印迹)，13岁发病时转为强阳性。

肝肾微粒体抗体(图1)3岁、6岁发病时未测，至7岁发病间歇期时检测为阳性(欧蒙试剂3.2倍稀释系统)，持续至13岁滴度多次监测为1:320，15岁发病时滴度检测为1:100。而8-15岁期间持续多次检测ANA、AMA-M2、GP210、SP100、LC1、SLA均阴性，风湿三联(APF、AKA、ACCP)和MPO、PR3多次检测也未发现阳性。

患儿13岁发病时自身抗体四基质(人HEp-2细胞、猴肝、大鼠肾、大鼠胃)间接免疫荧光检测表现

a：大鼠肾部分肾小管阳性；b：猴肝极弱的不确定性荧光。(人HEp-2细胞及大鼠胃阴性)

患儿13岁发病时在我院肝活检(穿刺日期2019-8-9)，病理诊断为：符合AIH组织学改变。目前再次纵览病史并研读切片，认为患儿病情历经数次反复，在13岁发病时的肝组织，具有如下特征：

①肝活检全貌显示，肝组织病变分布不均匀，轻重交错，呈节段性分布(图2a)，这与AIH-1型区别较大；

②13岁时已经历多次急性肝炎样发病，伴随特殊的自身抗体LKM-1阳性，目前肝纤维化尚不严重(图2b)；

③偶见的孤立的散在性的脂肪变性(损伤性脂肪肝)，以及在炎症较轻的汇管区也存在的细胆管反应(图3e、f)，提示AIH-2型可能存在诱发因素，这极像DILI样AIH，这可能是患儿多次病情反复发作，并有急性肝炎临床特征的原因；

④只有病变严重区域的肝组织特征(图3a、b、c、d)与AIH-1型肝组织特征相似,汇管区出现大量淋巴细胞、浆细胞，甚至淋巴细胞集结浸润，并向小叶内侵袭，肝细胞凋亡凝固性坏死和细胞肿胀溶解性坏死并重。

患儿13岁肝活检组织全貌及局部放大的网织染色表现

患儿13岁发病时肝活检全貌：上为HE染色，中下为网织染色全貌及局部放大。a：肝组织病变分布不均匀，轻重交错，呈节段性分布。b：胶原纤维增生尚不严重。

AIH-2患儿13岁发病时肝组织病理表现

a：部分汇管区大量淋巴细胞、浆细胞为主混合性炎细胞浸润，甚至淋巴细胞集结浸润。b：汇管区内炎细胞向肝小叶内侵袭，界板破坏，肝细胞肿胀变性或嗜酸性。c、d：肝细胞凋亡(↓)凝固性坏死，易于见到。e：偶见的孤立性的脂肪变性(→)。f：炎症较轻的汇管区见到明显细胆管反应。

二、讨论

儿童AIH较为少见，流行病学资料显示其发病率为0.23～0.4/10万，而AIH-2型患者更为罕见，仅占总AIH的3%～4%。AIH-2型疾病发病相对较早，婴儿期亦可发病，女性居多，男女发病率为1：9[4]。AIH-2可伴随的肝外自身免疫性疾病几乎完全与T细胞介导的疾病相关，如甲状腺炎、白癜风、脱发、糖尿病等。在临床方面，该患儿在不同年龄段多次发作，均表现为起病急，临床过程极像急性黄疸型肝炎，转氨酶高但下降迅速。

这与文献报道的AIH-2 的临床特点近似。但随年龄增长，在未使用糖皮质激素情况下，发病间隔时间似有缩短、转氨酶峰值似有下降、重型肝炎肝衰竭机率似有增加趋势。目前认为免疫抑制治疗AIH-2效果好，及时治疗可有效改善预后[5]，然而，该患儿在长达10年的时间未使用激素的情况下，病情依旧可以改善，肝功能可以恢复正常。但患儿发病间隔时间缩短，最终出现肝性脑病肝衰竭，在使用糖皮质激素等治疗后，病情良性逆转。因此，AIH-2患者是否应建议早期加用糖皮质激素治疗，以及挽救性的激素治疗时机有必要进一步探讨。

自身抗体是诊断AIH的关键指标之一[6]。该患儿抗-LKM-1持续阳性，而ANA和SMA为阴性，符合既往报道的AIH-2的特异性自身抗体谱。另外，在发病第5年，患儿出现一过性抗组蛋白抗体阳性，近期出现抗dsDNA抗体阳性。这两种抗体与系统性红斑狼疮密切相关[7]，与儿童特发性关节炎、系统性硬化症等有一定关系。虽然该患儿尚未发现有其它的自身免疫性疾病，但须警惕发现这些疾病的可能性，早期诊断，早期治疗。同时也应关注这些自身抗体在AIH-2发生发展及预后中的作用，进一步扩大样本量继续研究。

AIH和药物性肝损伤的鉴别诊断存在一定的困难。药物性肝损伤可伴自身抗体产生，有的病例临床表现及血清学检查类似于自身免疫性肝炎，更增加了鉴别诊断的难度。闫惠平教授团队[8]曾报道1例反复肝功能异常伴有抗-LKM阳性儿童，初诊时依据临床和病理判断为药物性肝损伤，在经糖皮质激素反复治疗与再次肝活检后，最终确定为AIH。与上述病例相同，该患儿首次发病外院病理诊断也为药物性肝损伤，在发病10年后再次行肝脏穿刺我院病理诊断为AIH，但不同于AIH-1型特征，更像是DILI样AIH。

因此，临床上对抗LKM-1阳性的儿童建议不要轻易排除AIH诊断，需要密切随诊监测，必要时肝活检。为了提高儿童AIH的诊断准确性，Mieli-Vergani等根据儿童自身抗体滴度低于成人等特点，于2013年提出了适用于儿童的AIH诊断标准，2018年ESPGHAN在此基础上提出了系统的评分标准,使儿童AIH诊断更加规范化[9]。与AIH简化诊断积分系统相比，ESPGHAN评分增加了外周抗核中性粒细胞抗体(pANNA)、抗LC-1、肝外自身免疫表现、自身免疫性疾病家族史和胆管造影的评分项目，不仅有利于鉴别AIH和自身免疫性胆管炎，而且可能有利于提高儿童AIH的诊断。该患儿根据AIH简化诊断积分系统[10]评分为6分，判断为AIH可能，而根据ESPGHAN评分标准为9分，判断为AIH确诊。

AIH-2患者的预后是重点关注的问题之一。一般认为AIH-2进展更快、预后更差，但最近一项基于对117例儿童AIH患者20年随访的研究，发现经泼尼松和硫唑嘌呤治疗后，AIH-1和AIH-2在生化应答、停药复发、临床结局等方面没有明显差异[11]。本例患者12年间，虽反复肝功能异常，但通过保肝、利胆、抗炎等治疗后均恢复正常。最近一次15岁突发肝衰竭后，采用保肝、抗炎和免疫抑制剂积极治疗后好转，后期复查各项指标稳定。因此，早发现、早治疗对于控制患者病情、改善预后具有重要价值。

总之，儿童AIH-2在疾病起病方式、疾病发展和血清学、组织学表现上具有独特性。对此，我们应该提高对儿童AIH及AIH-2型的认识，以便早期诊断、早期治疗，从而改善预后、提高患儿生存率。

参考文献：

1. Afaa TJ, Amegan-Aho KH, Dono MT, et al. Clinical characteristics of paediatric autoimmune hepatitis at a referral hospital in Sub Saharan Africa[J]. PLoS One, 2020,15(12):e0239964. 

2. Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney microsome antibody type 1: a second type of "autoimmune" hepatitis[J]. Hepatology, 1987,7(6):1333-1339.

3. Terziroli Beretta-Piccoli B, Mieli-Vergani G, Vergani D. The clinical usage and definition of autoantibodies in immune-mediated liver disease: a comprehensive overview[J]. J Autoimmun, 2018,95:144-158.

4. Lapierre P and Alvarez F. Type 2 autoimmune hepatitis: Genetic susceptibility[J]. Front Immunol, 2022,13:1025343.

5. 陆怡.儿童自身免疫性肝炎新进展[J].中华肝脏病杂志, 2021,29(1):9-12。

6. 张雪媛,王建设.儿童自身免疫性肝炎的诊治进展[J].临床肝胆病杂志, 2020,36(4):731-736.

7. Shang X, Ren L, Sun G, et al. Anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, and anti-histone antibodies as markers of active lupus nephritis and systemic lupus erythematosus disease activity. Immun Inflamm Dis. 2021;9(2):407-418.

8. 张海萍,闫惠平.自身免疫性肝炎自身抗体的研究进展[J].临床肝胆病杂志, 2020,36(4):749-753.

9. Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2018,66(2):345-360.

10. 中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)[J].中华肝脏病杂志, 2022,30(5):482-492.

11. Maggiore G, Bernard O, Mosca A, et al. Long-term outcomes of patients with type 1 or 2 autoimmune hepatitis presenting in childhood[J]. J Hepatol, 2023,78(5):979-988.

作者简介

刘勇钢主任

●天津市第二人民医院病理科主任，主任医师。兼任

●中华医学会天津市病理分会委员、工作秘书

●中国医院协会传染病医院管理分会自身免疫肝病管理学组副主任委员

●天津市医疗健康学会精准检测专委会病理学组副组长

●天津市医疗健康学会精准检测专委会常委

●中国医学装备协会检验医学分会第二届免疫检验装备学组委员

●主要从事肝脏病理诊断与研究

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