千禧年后癌症研究里程碑

肿瘤是一种与老龄化密切相关的疾病，随着全球乃至中国的老龄化加剧，肿瘤的总发病率已经表现出急剧增加的趋势。因此，全人类对肿瘤治疗的需求将更加迫切，也对肿瘤研究提出了新的挑战。俗话说得好，温故而知新，今天我们就来跟着 Nature 出版社的步伐，了解千禧年之后的肿瘤研究里程碑事件，希望有助于朋友们从中可以一窥肿瘤研究领域的未来前进方向。  

2000年：代谢酶突变与肿瘤发生 [1]

Baysal等人报道了遗传性副神经节瘤中导致琥珀酸脱氢酶 (SDH) 功能缺失的突变。SDH 是三羧酸 (TCA) 循环的一个重要环节，在线粒体呼吸链中发挥着关键作用。这是首次发现肿瘤中SDH或延胡索酸水合酶（另一种 TCA 循环酶）的基因存在功能缺失相关突变，并提示了其肿瘤抑制作用和线粒体呼吸缺陷对肿瘤发生发展的贡献。

[1] Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma

2001年：治疗抵抗的路径 [2]

肿瘤通过路径不同但功能趋同的多种方式获得对靶向治疗的抗性，这表明某些基因和突变是肿瘤生长和存活的重要驱动因素。

[2] Routes to resistance 

2001年：细胞周期研究获诺奖 [3]

Leland Hartwell、Tim Hunt 和 Paul Nurse   “因为他们发现了细胞周期的关键调节因子”而获得了诺贝尔生理学或医学奖。他们鉴定了在真核生物（包括酵母、植物、动物和人类）中调节细胞周期的关键分子，这些基本性发现对与我们认识细胞生长的各个方面都有深远影响。细胞周期调控的缺陷可能导致癌细胞中出现染色体异常，   因此从长远来看这些重要发现可能会为癌症治疗开辟新的可能性。

[3] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001

2003年：肥胖与肿瘤的流行病学调查 [4]

一项针对 超过90万美国成年人的大型流行病学研究发现，肥胖与所有癌症以及特定肿瘤类型的高死亡率之间均存在关联。

[4] Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults

2004年：首个表观遗传药物获批准上市 [5]

阿扎胞苷是一种 DNA 甲基化抑制剂和开创性的表观遗传疗法。这是第一个获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗 骨髓增生异常综合征的基于表观遗传学的药物。

[5]  Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes

2004年：首个抗血管药物获批上市 [6]

贝伐单抗（bevacizumab）作为一种 靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，获得FDA批准用于治疗晚期结直肠癌。这也是第一个获批用于治疗癌症的 抗血管生成药物。

[6]  Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer

2004年：循环肿瘤细胞 [7]

Cristofanilli 等人首次使用 CellSearch 平台证明在开始全身性治疗前， 转移性乳腺癌患者 血液中的循环上皮细胞数量显着高于未患乳腺癌或患良性乳腺疾病的女性。

[7] Routes to resistance 

2004年：治疗抵抗的路径 [8]

Harper 等人的试验提供的证据首次证明接种 人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗可能降低宫颈癌风险：Cervarix 是一种针对 HPV 16 和 18 的二价疫苗，研究表明其可 将宫颈异常的风险从 4.9% 降低到 0.4%。  

[8] When cancer prevention went viral 

2005年：PARP抑制剂与BRCA突变 [9]

Alan Ashworth 等团队合作的发表了两项具有里程碑意义的研究，证明了 具有抑癌基因 BRCA1 和 BRCA2 突变的人类癌细胞 对PARP抑制剂表现出敏感性。

[9] A liscence to Kill 

2005年：原癌基因诱导的细胞衰老 [10]

四个研究小组同时发表报道，他们在小鼠和人类 癌前组织中发现了 致癌基因诱导的细胞衰老的证据。这些研究表明，致癌基因诱导细胞衰老的潜在途径取决于肿瘤组织类型和致癌损伤。

[10] Sitting on the Fence 

2006年：代谢只是肿瘤的一个侧面 [11]

最初， Warburg 认为癌症的起源纯粹是基于代谢的改变。不过今天我们已经知道， Warburg 的假设并不完全正确。事实上， 致癌信号是促成恶性转化的根源，而代谢通路的改变只是这个过程的一部分。

[11] Not a simple switch 

2006年：靶向癌细胞的代谢 [12]

癌细胞似乎总是处于饥饿状态：为了保证其快速生长和分裂的需求，它们的新陈代谢会发生十分激烈的改变。此外，它们利用葡萄糖的方式也显著不同于正常细胞。这部由 Nature Reviews Drug Discovery 创作的 动画，探讨了癌细胞代谢网络改变的关键点，并提出了利用其开发新型抗癌策略的可能性。

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[12] Targeting Cancer Cell Metabolism

2007年：肿瘤免疫，无处遁形 [13]

免疫系统孜孜不倦地搜索体内的威胁，但癌细胞很多时候并不容易发现，因为 癌细胞有多种方式可以躲避免疫系统的探寻。如今，先进的测序技术 让科学家们能够细致地研究癌症患者的癌症免疫遗传学特征。今后，研究人员或可据此开发出增强免疫系统并帮助我们战胜癌症的新疗法。

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[13] Decoding Cancer Immunology: Hunting Hidden Tumours

2007年：首款CAR-T获批上市 [14]

第一款

嵌合抗原受体T细胞疗法（tisagenlecleucel）获得 FDA 批准，用于治疗对标准疗法无反应或至少复发两次的 25 岁以下患有 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病的患者。

[14] First-Ever CAR T-cell Therapy Approved in U.S

2008年：TCGA首次发表分析结果 [15]

癌症基因组图谱计划（TCGA）是一个大型癌症基因组学项目，旨在对来自 33 种癌症类型的 20,000 多个配对的肿瘤和正常样本的癌症相关突变进行分析和分类。本年度，该项目组发布了 第一个中期分析报告，报道了他们 对胶质母细胞瘤的研究成果。

[15] Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways

2008年：揭开癌症基因组的秘密 [16]

Ley 等人于 2008 年发表的论文揭示了一位 50 多岁女性的急性髓性白血病细胞的基因组，这也是 首次发表的癌细胞全基因组序列。

[16] Sequencing the secrets of cancer genome 

2009年：结直肠癌类器官培养 [17]

Sato等人开发了一种新技术，可 将来自肠隐窝的单个干细胞或单个隐窝结构培养形成“类器官”。类器官是一种具有器官结构的体外培养物，其中包含来源器官的所有细胞类型 。今后，肿瘤类器官的发展将促进许多癌症类型的基础及临床前研究。

[17] Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche

2009年：IDH突变产生羟戊二酸 [18]

星形母细胞瘤等胶质瘤中经常可以观察到 IDH1 的突变。Lenny Dang等人发现，IDH1-R132H 突变体可以促进 α-酮戊二酸 转化为  2-羟基戊二酸，从而促进肿瘤的发生。

[18] Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate

2010年：CTLA-4单抗获批 [19]

史诗级重磅成果 CTLA-4 抗体 Ipilimumab 获批上市，成为第一个获得 FDA 批准的免疫检查点抑制剂，从而验证了 James Allison 最初提出的免疫治疗方法。

[19] Unleashing the immune system against cancer

2010年：单克隆抗体治疗癌症的原理 [20]

我们的免疫系统正在与癌症交战。这部动画揭示了单克隆抗体如何作为宝贵的支援力量来加强我们的免疫防御力量，并帮助我们对抗癌症。

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[20] Video: Immunology Wars: Monoclonal antibodies

2010年：T细胞抗肿瘤研究继续发力 [21]

过去二十年的多项研究表明， 嵌合抗原受体（CAR）T细胞和TCR T细胞具有临床活性，从而推动了过继细胞治疗领域的发展，取得了显著成果，特别是在B细胞恶性癌症中。

[21] Engineering armed T cells for the fight 

2010年：肿瘤免疫与免疫治疗 [22]

这部由 Nature Reviews Cancer 和 Nature Reviews Immunology 创建的动画说明 了肿瘤细胞如何被免疫系统的细胞感知和破坏，以及肿瘤如何进化以逃避免疫系统的清除。科学家们正在开发新的免疫疗法，帮助免疫系统“反击”肿瘤。

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[22] Video: Tumor Immunology and Immunotherapy

2011年：CT早筛预防肺癌 [23]

一项针对 50,000 多名肺癌高危人群的研究表明，使用低剂量螺旋计算机断层扫描（CT）进行 筛查可以降低肺癌死亡率。

[23] Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening

2011年：免疫细胞清除衰老肿瘤细胞 [24]

一项研究引入了 “衰老监测”的概念，其中 癌前衰老肝细胞通过肿瘤抗原介导的免疫反应被免疫系统清除。

[24] Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development

2012年：组蛋白突变驱动肿瘤 [25]

两项开创性的研究揭示了 影响儿童高级别胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）组蛋白 H3 基因的突变。  

[25] Oncohistones: epigenetic drivers of cancer 

2012年：肿瘤克隆进化 [26]

Gerlinger 等人提供了 实体瘤内多个遗传相关亚克隆及其系统发育关系的直接证明。这项研究推动了达尔文进化哲学对肿瘤发展的研究思想转变—— 从线性到树状的癌症进化。

[26] Tumour evolution: from linear paths to branched trees

2012年：单细胞测序开启新纪元 [27]

Smart-seq 是一种从单个细胞获得高覆盖度转录组数据的方法，开发者用该技术分析了黑色素瘤患者体内循环肿瘤细胞的全长mRNA 转录组。该研究开启了对单个细胞进行全基因组转录组分析的新时代。

[27] Full-length mRNA-Seq from single-cell levels of RNA and individual circulating tumor cells

2012年：丝氨酸饥饿与p53突变肿瘤 [28]

一项研究表明， 缺乏 p53 的细胞对丝氨酸消耗极为敏感，这表明通过饮食改变或药理学方法去除或减少这种氨基酸，可能对治疗 p53 缺陷型肿瘤具有治疗潜力。

[28] Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells

2013年：谁说KRAS不可成药？ [29]

此前开发 RAS 抑制剂方面的实践均一失败告终，这导致许多人认为 RAS 不可成药。然后， Kevin Shokat 实验室开发了一种突破性的 KRAS G12C 突变体抑制剂，这是非小细胞肺癌中最普遍的 RAS 突变之一，该研究开启了新型抑制剂的研究方向。

[29] Undruggable? Inconceivable ！

2013年：细菌疗法治疗肿瘤 [30]

来自 Laurence Zitvogel 和 Giorgio Trinchieri 小组的两项开创性研究揭示了 肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应，这项研究不仅表明肠道微生物对免疫系统的重要影响，也提示我们需要在治疗癌症的过程中 监测和干预肠道微生物群。

[30] Good bacteria make for good cancer therapy

2014年：肿瘤的不平等性 [31]

癌症虽然可能影响每个人，但不同人受到的影响并不相同。有些会因为其性别、种族、教育或社会经济地位，而得到更糟糕的癌症发生概率或治疗结局，这是因为他们接受癌症筛查的机会较低以及治疗后的生活质量较差。另外，我们对人类不同群体的生物学方面的了解也在增加。Sulma Mohammed 教授的研究着眼于认识和解决这些癌症健康方面不公平，其研究重点区域是撒哈拉以南非洲的人群。

[31] Video: How to tackle global inequities in cancer

2015年：肿瘤大爆炸理论 [32]

一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型，其中 肿瘤生长主要由早期突变的“大爆炸”驱动，“大爆炸”早期产生没有经过严格选择的 大量克隆。

[32] A Big Bang model of human colorectal tumor growth

2015年：正常组织也含致癌突变 [33]

一项研究对来自 4 个人的 243 份暴露于阳光但仍健康的皮肤活检样本进行测序，结果表明 体细胞突变的负担很高，包括那些已知会导致皮肤癌的突变。

[33] High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin

2015年：细菌疗法治疗肿瘤 [34]

FDA 宣布加速批准首个免疫治疗组合疗法—— ipilimumab（免疫检查点蛋白 CTLA-4 的抗体）和 nivolumab（免疫检查点蛋白 PD-1 的抗体）——用于治疗 BRAF 野生型转移性黑色素瘤。

[34] Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma, Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial

2016年：PD-L1抗体获批 [35]

Atezolizumab 单抗是首个获批的PD-L1 抑制剂，被FDA 批准用于治疗尿路上皮癌。

[35] FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer, Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial

2017年：肿瘤领域的人工智能 (AI) [36]

Esteva 等人在 应用计算机视觉检测癌症领域，发表了一项具有里程碑意义的研究。

[36] The AI revolution in cancer 

2017年：PD-L1抗体获批 [37]

Ashani Weeraratna 教授过去 17 年来一直在她的实验室 研究癌症微环境。在研究癌症生物学时，很重要的一点是考虑到我们体内的组织会随着年龄的增长而变化。她希望更好地了解癌细胞的生长如何受其紧邻细胞的影响，这些成果可能是为癌症患者开发更好治疗方法的关键。

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[37] Video: Cancer, ageing, and the importance of the tumour microenvironment

2017年：PD-1抗体获批 [38]

FDA 批准使用 PD-1 单克隆抗体 pembrolizumab 治疗不可切除或转移性 微卫星不稳定高或错配修复缺陷实体瘤。这是 首次批准仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源的治疗方法。

[38] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication, Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade

2018年：IDH2突变体抑制剂获批 [39]

FDA 批准将 enasidenib 用于患有复发性或难治性急性髓性白血病的成年患者。该药物是首个获准用于临床的 突变异柠檬酸脱氢酶 2 抑制剂，通过 阻断代谢物 2-羟基戊二酸的生成来促进细胞分化（而不是细胞死亡）。

[39] FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia, Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia

2018年：免疫疗法获得诺奖 [40]

James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因“ 发现通过抑制负性免疫调节来治疗癌症”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

[40] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018

2019年：靶向BCMA的CAR-T展现希望 [41]

靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA）的 CAR-T 细胞疗法 (bb2121) 的 I 期临床试验显示出可接受的毒性特征和复发或难治性多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性迹象。该试验和其他试验表明使用 CAR T 细胞靶向除经典的CD19以外的其他抗原的临床可能性和实用性。

[41] Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

2019年：细胞低氧感知和适应获诺奖 [42]

William Kaelin, Peter Ratcliffe 和 Greg Semenza 因“ 发现细胞如何感知和适应氧气供应”而获得诺贝尔生理学或医学奖。他们的研究为理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也 为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。  

[42] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019

2019年：TCGA综合分析结果发表 [43]

ICGC/TCGA 全基因组泛癌分析项目报告了全基因组测序数据和对 38 种肿瘤类型的 2,600 多个肿瘤-正常组织对的综合分析。

[43] Pan-cancer analysis of whole genomes

2020年：CAR-NK 临床实验表现积极 [44]

一项针对 11 名复发性或难治性 CD19 阳性癌症患者的 I/II 期试验发现， 大多数患者对靶向 CD19 的 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞有反应，并且几乎没有显示出主要的毒性作用。该试验说明了 将CAR应用于非T细胞的免疫治疗的巨大潜力，并表明基因工程化改造的同种异体 NK 细胞可用作“现货型”癌症疗法。

[44] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors

2020年：CAR-M 初现曙光 [45]

宾州大学研究团队建立了 嵌合抗原受体-巨噬细胞（CAR-M）的高效制备系统，并在乳腺癌和卵巢癌的动物模型中展现了良好的治疗效果。研究显示，CAR-M除了可以直接吞噬肿瘤细胞外，还可唤醒及逆转肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞，并且可以通过递呈抗原给T细胞形成抗原扩散现象。

[45] Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy

2020年：诺奖授予丙肝病毒研究 [46]

Harvey J. Alter, Michael Houghton和 Charles M. Rice “因发现丙型肝炎病毒”获得诺贝尔奖。丙型肝炎病毒（HCV）是一种血源性肝炎病毒，其感染已经成为全球性的健康问题，会导致人类患上肝硬化和肝癌。

[46] Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020

2020年：诺奖授予CRISPR-Cas9 [47]

Emmanuelle Charpentier和 Jennifer A. Doudna“ 因其开发的基因组编辑方法”获得诺贝尔化学奖。CRISPR-Cas9自发现以来，已经在包括动植物育种、 癌症研究和治疗等领域得到广泛应用，对整个生物学和医学领域产生了极为深远的影响。

[47] Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2020

参考资料：

https://www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-prizes/

https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html

来源：BioMedAdv

2023-04-12