【神麻人智】使用可解释的深度学习量化意识状态变化中的觉醒与意识

背景

意识状态可由两个组成部分来定义：觉醒和意识。通常认为意识在睡眠或麻醉期间消失，但在特定的情况下，主观感知仍然可存在（例如做梦）。觉醒是指整体的警觉（或清醒）状态。在临床层面，觉醒是通过睁眼来表征的，而意识是通过遵循命令的能力来推断的。在没有主观体验报告的非快速眼动睡眠（NREM）中，觉醒和意识都很低。在有梦的快速眼动睡眠（REM）中，觉醒程度较低，但意识可以达到较高水平。在全身麻醉下，丙泊酚和氙主要诱导类似于NREM睡眠的状态，而没有主观体验，而氯胺酮诱导类似于REM睡眠的梦境体验，醒来时有主观体验。无反应性清醒综合征（UWS）描述的是睁开眼睛恢复的患者，但只表现出反射行为，而处于最低意识状态（MCS）的患者则表现出可重复的非反射动作。在UWS和MCS患者中，觉醒都很高。

扰动复杂性指数（PCI）是一种有效的意识测量方法，是脑电图（EEG）对经颅磁刺激（TMS）的直接和非侵入性皮层扰动的反映。PCI量化了TMS诱发的显著皮层激活的确定性模式的复杂性。PCI（PCI* = 0.31）可以可靠地区分无意识（PCImax ≤ PCI*：NREM睡眠；咪达唑仑、丙泊酚和氙诱导麻醉）和意识（PCImax > PCI*：快速眼动睡眠；清醒；氯胺酮诱导麻醉；以及有意识的脑损伤患者）。然而，PCI不能区分快速眼动睡眠或氯胺酮诱导的麻醉与健康清醒。频谱指数量化了静息状态脑电图活动的功率谱密度的斜率，是另一种与PCI高度相关的意识测量，可以区分氯胺酮和丙泊酚或氙诱导的麻醉。

计算PCI、功率谱密度和谱指数的经典神经生理学方法依赖于许多时期来提高这些指标的统计估计的可靠性。然而，这些方法仅适用于研究大脑的平均状态。机器学习（ML）允许解码和识别特定的大脑状态，并将其与不相关的大脑信号区分开来。卷积神经网络（CNN）已被证明在EEG数据的分类中是有效的，但它无法提供关于为什么做出特定预测的信息。分层相关传播（LRP）已经成功地证明了为什么像CNN这样的分类器做出了特定的决定。

该研究开发了一种称为可解释意识指标（ECI）的指标，使用CNN同时量化意识的两个组成部分。处理后的时间序列EEG数据被用作CNN的输入数据。该研究使用了将一个参与者排除在外（LOPO）的方法进行迁移学习。所提出的指标是由觉醒（ECIaro）和意识（ECIawa）指标组成的2D值。首先使用在无主观体验的NREM睡眠、有主观体验的REM睡眠和健康清醒期间从健康参与者收集的TMS–EEG数据来考虑意识的每个组成部分，目的是分析所提出的ECI与三种状态之间的相关性。接下来，使用在氯胺酮、丙泊酚和氙全身麻醉下收集的TMS–EEG数据测量ECI，目的是再次测量与这三种麻醉剂的相关性。麻醉前，在健康清醒期间也记录TMS–EEG数据。清醒后，健康参与者报告了氯胺酮诱导麻醉期间的有意识经历，而丙泊酚和氙诱导麻醉期间没有有意识经历。最后，从意识障碍（DoC）患者中收集TMS–EEG数据，包括UWS和MCS患者。

关键词 睡眠、预测性标志物、意识障碍

方法

数据集  

睡眠数据集包括六名健康参与者。每30秒对睡眠阶段进行手动评分 。3 分钟或更久后，当参与者进入特定睡眠阶段时，使用导航大脑刺激系统在顶叶皮层上应用TMS。在每个片段中参与者被持续1.5秒的警报声吵醒 。然后，询问是否有意识的经历。

麻醉数据包含16名健康参与者，分别为氯胺酮（n = 6） ，丙泊酚（n = 5） 和氙（n = 5）诱导的麻醉。在参与者达到深度无反应（Ramsay=5）后，在左顶叶或运动区域应用TMS 。

严重脑损伤患者包含6名UWS患者和10名MCS患者都因脑损伤而陷入昏迷，并呈现出长期的意识受损状态。此外，新增数据如下：9名UWS患者，5名MCS患者和4名MCS*患者。最终数据集包括15名UWS患者、15名MCS患者和4名MCS*患者。

至少在TMS–EEG实验前3分钟，记录麻醉期间的静息状态EEG数据和麻醉前的每种清醒状态。对于严重脑损伤患者，记录MCS患者（n = 15） 和UWS患者（n = 15） 的5分钟静息状态脑电图。此外，还增加了四名MCS*患者以及记录TMS–EEG的相同参与者。

结果

ECI计算概述

该研究在三种情况下使用了TMS–EEG数据：（i）睡眠，（ii）全身麻醉，和（iii）严重脑损伤患者（图1a）。图1b显示了计算ECI的框架，以区分每次觉醒和意识中的低状态和高状态。将时间序列EEG数据转换为3D数据（根据空间信息的2D网格 + 时间信息）作为分类器中的数据输入。CNN模型用于区分每次觉醒和意识的低状态和高状态。通过对单个节段中每次觉醒和意识中出现高状态的概率进行平均来测量ECI。

图1  

使用领域迁移学习来训练模型以提高分类性能。在本研究中，领域是指获取EEG信号时的临床条件（睡眠、麻醉和DoC患者）。在领域迁移学习中，目标领域表示包含用于计算ECI的单个节段的状态，而源领域表示训练阶段中包含的节段。在LOPO方法中，除了目标参与者之外，来自源领域中所有参与者的数据都用于训练。使用所有三个领域来对觉醒和意识的高状态和低状态进行分类（表2）。因此，当使用更近的域进行训练时，分类性能更高。然后将ECI应用于两种情况下的静息状态EEG数据：（i）全身麻醉和（ii）严重脑损伤患者。

表2

经颅磁刺激与脑电图的结合的ECI

图2  

图2a显示了睡眠和清醒期间每个TMS节段的ECI。这是一个2D指标，范围从0到1,对应觉醒和意识。NREM睡眠中的ECI表现出低觉醒和意识，而REM睡眠具有低觉醒和高意识。低意识的AUC、敏感性和特异性分别为0.995、1.0和0.980，而高意识的ECI的AUC值为0.995，敏感性值为0.980，特异性值为1.0（图2d）。氯胺酮诱导的ECI表现出低觉醒和高意识，而丙泊酚和氙诱导的麻醉表现出低唤起和低意识（图2b）。所有清醒期都表现出高度的觉醒和意识。使用ECI进行分类时，觉醒和意识的所有参数的AUC、敏感性和特异性均为1.0（图2d）。在DoC患者中，ECI表明MCS患者具有高觉醒和意识，UWS患者具有高唤起和低意识（图2c）。对于高和低意识状态，ECI的AUC、敏感性和特异性均为1.0（图2d）。对于MCS*患者，ECI成功地预测了高觉醒和意识。

与PCI的关系

在所有三种情况下，PCI与最佳临界值（0.31）一致，该临界值最大限度地提高了基准人群中意识和无意识之间区别的准确性。对于ECI，0.5的最佳临界值完美区分了生理、药理学和病理条件下的低或高觉醒和意识状态。睡眠时ECIawa与PCI呈正相关（r = 0.872，p < 0.001）（图3）。麻醉期间和脑损伤患者的ECIawa与PCI有很强的相关性（麻醉：r = 0.885，p < 0.001；脑损伤：r = 0.770，p < 0.001）（图3）。因此，ECIawa和PCI在所有状态都匹配。

图3  

静息状态脑电图的ECI

在麻醉中，使用静息状态脑电图的ECI与使用TMS-EG的ECI在统计学上相关（ECIAr:r = 0.848，p < 0.001；ECIawa:r = 0.938，p < 0.001）。同样，在DoC患者中，也存在正相关（ECIaro:r = 0.534，p = 002；ECIawa:r = 0.832，p < 0.001）。该方法在四名MCS*患者中也验证了ECI的可靠性。

ECI的实用性

在睡眠和健康清醒条件下，当使用单个试验（基于一个TMS脉冲）时，特异性=0.853、灵敏度=0.884和AUC=0.931。使用传统LOPO和保持方法的ECI显示出高度正相关（ECIaro:r = 0.702，p = 005；ECIawa:r = 0.886，p < 0.001）。在TMS-EG和静息状态EEG中，使用保持方法的ECI表明MCS患者具有高觉醒和意识，而UWS患者具有高唤起和低意识。

ECI计算解释

该算法使用相关性分数来描述给定数据集中CNN的预测。使用TMS–EEG计算ECI时，头皮水平的额叶、颞叶和顶叶区域的觉醒和意识的相关性得分。高相关性分数意味着训练后的模型识别了决定其是低觉醒还是高觉醒和意识的大脑区域。在这三种情况下（睡眠、麻醉和DoC患者），在觉醒和意识方面，在组水平上，顶叶区域的相关性得分高于额叶和颞叶区域。同样，当从静息状态脑电图计算ECI时也是如此。

述评

意识状态分为：觉醒（清醒）和意识（主观体验）。本文提出了一种可解释的意识指标（ECI），使用深度学习来理清意识的组成部分。采用了脑电图（EEG）在各种条件下对经颅磁刺激的反应，包括睡眠、全身麻醉和严重脑损伤。还使用了全身麻醉下和严重脑损伤的静息状态脑电图来测试研究框架 。本研究将ECIawa与PCI进行了比较以验证所提出的指标，然后，将ECI应用于在麻醉参与者和DoC患者中获得的额外静息状态EEG数据。使用来自旧数据（来自已发表文献）的先前LOPO训练的分类器来对新数据进行分类。最后，研究了为什么分类器使用LRP来解释ECI来生成这些决策。该研究发现，使用可解释的深度学习提出的ECI区分了正常意识、睡眠、麻醉和DoC患者之间的觉醒和意识。此外，顶叶区域与意识状态改变时的觉醒和意识量化关系最为密切。

编译、审校：周正雨，罗猛强

参考文献：

Lee M, Sanz LRD, Barra A, et al . Quantifying arousal and awareness in altered states of consciousness using interpretable deep learning. Nat Commun. 2022 Feb 25;13(1):1064.

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