血液中的秘密：深入解析乙型肝炎病毒相关标志物的临床意义

文章导读

01-乙型肝炎病毒的生命周期及相关标志物

02-HBV经典血清学标志物

03-HBV分子生物学标志物及其临床意义

04-临床新需求：高敏HBV DNA检测

05-其他新型HBV标志物及其临床意义

乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国肝硬化和肝细胞癌的主要原因。科学而规范地应用HBV标志物是提升乙肝诊疗水平的基石。常用的HBV标志物有哪些？各有什么临床意义？快来看看吧！

一、乙型肝炎病毒的生命周期及相关标志物

要理解乙型肝炎病毒标志物的临床意义,我们首先需要简单了解乙型肝炎病毒的生命周期。

乙型肝炎病毒进入人体肝细胞后,会释放出其携带的乙型肝炎病毒基因组,并在肝细胞核内形成一个“小环”。这个小环就像一个“图书馆”,可以储存病毒的遗传信息,并控制病毒基因的转录和表达。根据储存在“小环图书馆”中的信息,肝细胞会产生完整的乙型肝炎病毒。新产生的病毒离开肝细胞,进入血液,感染更多肝细胞,病毒的传播就这样不断进行。 

在这个复制过程中,乙型肝炎病毒会产生一些标志物。最主要的标志物有:

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)：这是包裹在乙型肝炎病毒外层的一种蛋白,可以看作是病毒的“皮肤”。

乙型肝炎e抗原（HBeAg)：这是病毒复制时产生的一种蛋白,存在于病毒内部。

乙型肝炎核心抗原(HBcAg)：这是组成病毒内核壳的蛋白。

乙型肝炎病毒DNA：这是病毒遗传物质,可以通过聚合酶链式反应(PCR)进行检测。

二、HBV经典血清学标志物

1、HBsAg和抗-HBs

HBsAg阳性表示患者存在HBV感染，通常在感染后1~12周出现。急性感染者持续阳性的时间为5周至5个月，而超过6个月阳性则表明患者可能患有慢性感染。慢性乙型肝炎（CHB）患者和无症状携带者可能会持续多年甚至终身。

抗-HBs是一种保护性抗体，其浓度达到或超过10 mIU/ml时表示患者具备免疫力。约有5%的感染者同时阳性HBsAg和抗-HBs，这可能是由于病毒持续感染或接种疫苗等因素导致的免疫压力引发了HBV的突变和免疫逃逸毒株的生成。在这种情况下，抗-HBs并不具备保护作用，反而可能成为与肝纤维化和肝硬化相关的高风险因素。

2、HBeAg和抗-HBe

HBeAg是病毒复制的重要指标。在HBV感染后，HBeAg的出现时间稍晚于HBsAg，并与HBV DNA有显著的相关性。HBeAg阳性表示病毒复制活跃且具有较强的传染性。

抗-HBe出现在HBeAg转阴后，提示HBV复制和传染性减弱。前C区和/或BCP突变可能导致HBeAg表达下降甚至转阴，但HBV DNA仍然是阳性的，这意味着病毒复制仍然相对活跃。

3、抗-HBc

抗-HBc IgM在HBsAg阳性后2~4周出现，是HBV急性感染和慢性感染活动的标志。抗-HBc IgG出现较晚，但可以持续存在，甚至终身持续阳性，这是现症或既往感染的标志。对于HBsAg阴性的个体，抗-HBc阳性也提示可能存在隐匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）的可能性。

三、HBV分子生物学标志物及其临床意义

HBV DNA：HBV DNA是衡量病毒复制和传染性程度的直接指标，对于选择抗病毒治疗适应证和判断疗效非常重要。建议慢性乙型肝炎（CHB）患者每3~6个月检测一次HBV DNA。持续的病毒学反应在抗病毒治疗过程中可以显著减少肝硬化、逆转肝纤维化，并降低生发肝癌的风险。

HBV基因分型：目前已鉴定出至少9种基因型（A~I型），在我国主要为B型和C型。 

耐药突变：HBV具有高度变异性，在慢性感染过程中可以自然发生变异，也可以在抗病毒药物治疗压力下产生耐药突变，导致对抗病毒药物敏感性降低、病毒反弹和肝炎再活动。

前C区/BCP突变：前C区和BCP突变会影响HBeAg的表达或分泌，增加病毒复制能力，并直接对肝细胞造成损伤。 

cccDNA：cccDNA是HBV的转录模板，在肝细胞核内持久复制，可导致HBV感染的慢性化，也可导致 OBI患者在接受免疫抑制药物治疗时再次激活。目前的抗病毒治疗方案难以完全清除cccDNA，因此停药后易复发。

四、临床新需求：高敏HBV DNA检测

随着核酸提取和检测技术的不断成熟，近年来出现了高灵敏度HBV DNA检测。目前国内外的高灵敏度HBV DNA检测试剂可以精确定量病毒载量在20 IU/ml左右。应用高灵敏度HBV DNA检测有助于发现低病毒载量的慢性HBV感染者，如果符合抗病毒治疗适应证，可及时启动抗病毒治疗。

在接受核苷类似物（NAs）治疗的患者中，有一部分患者未能达到完全的病毒学应答，表现为低病毒血症（low level viremia，LLV），即血清HBV DNA持续或间歇地高于试剂的LOD，同时低于2,000 IU/ml。LLV可能促进肝纤维化的进展，并增加NAs治疗CHB患者出现肝癌的风险。建议使用高灵敏度HBV DNA检测试剂（LOD为5~20 IU/ml）监测和管理NAs治疗中的LLV患者，有助于及时发现LL建议使用高灵敏度HBV DNA检测试剂（LOD为5~20 IU/ml）监测和管理NAs治疗中的LLV患者。研究显示更换NAs治疗方案可以进一步减少LLV的发生，并降低患者ALT水平。

OBI（隐匿感染者）患者的血清病毒载量通常很低（一般< 200 IU/ml），使用高灵敏度HBV DNA监测也有助于及时发现免疫缺陷人群中OBI的再激活。

五、其他新型HBV标志物及其临床意义

HBerAg：是一种包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关。有研究探讨了其在区分疾病分期及预测Peg-IFN-α抗病毒疗效、NAs停药后复发和HBsAg消失、HCC发生风险等方面的应用。

pgRNA：血清pgRNA存在于带包膜的RNA病毒样颗粒和不带包膜的裸核衣壳中，与HBcrAg的临床意义相似。经NAs治疗HBV DNA消失后，可继续监测pgRNA水平，转阴对指导停药有一定价值，而pgRNA阳性应继续治疗。此外，pgRNA与肝组织炎症活动度和纤维化相关，并可预测HCC发生风险，HCC患者术前高水平pgRNA提示预后较差。

参考文献

中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组．乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识切,中华肝脏病杂志,2023,31(4)：389-400.DOI:10.3760/cmaj.cn501113-20230314-00113

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