“肝研速览”第四十九期 | 三大期刊三篇研究报告奉上

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。 

“肝研速览”第四十九期，肝胆相照平台对发表于Journal of Hepatology、JHEP reports : innovation in hepatology、Hepatol Res.三大期刊的三篇研究报告进行分享，以启迪临床。  

Journal of Hepatology | ATF4通过诱导SLC7A11(xCT)阻断应激相关铁死亡抑制肝癌的发生

2023年8月，Feng He,Peng Zhang,et al.以“ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis”为题发表了一篇研究，阐述了个体应激效应对HCC的影响及其潜在作用机制。

本研究通过给肝细胞特异性ATF4缺陷型MUP-uPA小鼠（MUP-uPA/Atf4 hep）和对照MUP-uPA/Atf4 F/F小鼠喂食高脂肪饮食以诱导NASH相关的HCC，并且给Atf4 F/F和Atf 4 hep小鼠注射二乙基亚硝胺以模拟致癌物诱导的HCC。进行组织学、生物化学和RNA测序分析，以鉴定和定义ATF4诱导的溶质载体家族7a成员11（SLC7A11）表达在肝癌发生中的作用。SLC7A11在ATF4缺陷的原代肝细胞和小鼠肝脏中的重组用于研究其对铁死亡和HCC发展的影响。

肝细胞ATF4消融抑制了肝脂肪变性，但增加了对铁死亡的易感性，从而加速了HCC的发展。虽然ATF4激活了许多基因，但单个ATF4靶点Slc7a11的异位表达逆转了铁死亡易感性和肝癌发生，Slc7a11编码谷胱甘肽合成所需的胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白xCT的亚基。铁死亡抑制剂还可以减少肝脏损伤和炎症。ATF4和SLC7A11的量在人HCC和NASH患者的肝脏中呈正相关。

总之，本研究发现，应激反应转录因子ATF 4通过抑制铁死亡来减缓肝损伤和癌症的发展。

摘译自：Feng He,Peng Zhang,et al. ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis. Journal of Hepatology. J Hepatol. 2023 Aug;79(2):362-377. doi: 10.1016/j.jhep.2023.03.016. Epub 2023 Mar 28

吉林大学第一医院肝胆胰内科 刘妲 王中峰 报道

JHEP reports : innovation in hepatology  | 肌抑素与慢加急性肝衰竭的发生和发展有关

慢加急性肝衰竭（ACLF）与不同的病理生理学机制相关，包括全身炎症反应和线粒体功能障碍。肌肉减少症也被提出是一种潜在的致病机制，肌抑素是诱发肌肉减少症的关键因素。肌抑素是一种肌肉激素，在肌肉损失患者中会降低，是肌肉功能受损的标志物。因此，本研究旨在评估肌抑素水平与肝硬化患者ACLF发展和死亡率的相关性。

Ruiz-Margáin团队进行了一项前瞻性队列研究，纳入了门诊和住院的肝硬化患者。评估临床、生化和营养指标，并记录随访期间急性失代偿（AD）发生或ACLF的发展。ACLF是由EASL-CLIF标准定义的。

研究一共纳入了186例肝硬化患者;平均年龄为53.4±14岁，平均Child-Pugh评分为8±2.5，平均MELD评分为15±8。从肝硬化代偿期到AD和ACLF，肌抑素水平逐级降低。肌抑素水平与营养指标呈正相关，与疾病严重程度评分呈负相关。肌肉减少症的患病率为73.6%。在随访期间，27.9%的患者发展为AD，25.8%的患者发展为ACLF。大多数ACLF病例被归类为2级或3级，感染是62.5%病例的主要触发因素。观察到的最常见的器官衰竭是肝脏（63.3%）和肾脏（64.6%）。受试者工作特征分析得出<1280 pg/ml是作为预测ACLF的最佳血清肌抑素临界值。在Kaplan-Meier曲线和多变量分析中，肌抑素水平与ACLF的发病率和生存率保持独立相关。

随着肝硬化的进展，肌抑素水平逐渐降低，表明肌肉减少症与ACLF的发展和死亡率增加有关。肝硬化中肌抑素水平低可预测ACLF的发展和死亡率，与肝病严重程度和性别无关。

摘译自：Ruiz-Margáin, A., Pohlmann, A., Lanzerath, S., Langheinrich, M., Campos-Murguía, A., Román-Calleja, B. M., Schierwagen, R., Klein, S., Uschner, F. E., Brol, M. J., Torre-Delgadillo, A., Flores-García, N. C., Praktiknjo, M., Macías Rodríguez, R. U., & Trebicka, J. (2023). Myostatin is associated with the presence and development of acute-on-chronic liver failure. JHEP reports : innovation in hepatology, 5(8), 100761. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2023.100761

吉林大学第一医院肝胆胰内科 李航 高普均报道

抗凝治疗门静脉血栓可降低死亡率和肝硬化相关并发症:一项倾向性评分匹配研究

2023年7月，来自东京都博土医院的Ayako Sato等人在期刊Hepatol Res上发表了一篇文章，证明了抗凝治疗肝硬化门静脉血栓可降低患者的死亡率和肝硬化相关并发症。

门静脉血栓形成（PVT）是肝硬化的常见并发症之一，年发生率为5% - 10%。抗凝治疗被认为是最近(在过去6个月内)门静脉主干或肠系膜静脉(50%的管腔阻塞)血栓形成的首选治疗方法。以往的报道大多一致认为抗凝有助于血栓清除和门静脉再通，治疗过程中出血的风险是可接受的。然而，特别是在肝移植的背景之外，关于抗凝治疗后的长期预后的证据很少，抗凝治疗是否能改善PVT患者的生存期仍是一个有争议的问题。本研究旨在阐明在肝硬化PVT患者中抗凝对死亡率、肝功能和肝硬化相关并发症发生率的益处。

这是一项多中心、回顾性和倾向性评分匹配的综述，从日本2所医院的医疗记录中获得的数据库。2006年1月至2020年12月间，年龄在18岁以上，经增强CT诊断为门静脉血栓形成的患者被招募。在439例PVT患者中，361例根据以下排除标准被排除：(1)无潜在LC患者(2)肿瘤PVT患者(3)缺乏任何随访增强CT数据的患者。78例符合条件的患者中，抗凝组（AC）46例接受抗凝治疗，对照组（Ctrl）32例接受观察，在分析基线临床特征后，进行1:1 倾向评分匹配以减少选择性偏倚。最后，共42例匹配的患者(每组21例)被纳入分析，没有人是肝移植的候选者。

与对照组相比，抗凝组的总生存期明显延长(p=0.041)，PVT体积减小(53.3% vs. 108.2%，p=0.009)。在CT随访时，与对照组相比，抗凝组ALBI评分较低(p=0.037)，大量腹水的发生率也明显较低(p=0.043)。抗凝组肝性脑病的发生率也较低(p=0.041)。两组的累积出血事件发生率无显著差异。

总之，该研究表明抗凝治疗延长了肝硬化PVT患者的生存期，推测PVT的清除改善了门静脉血流动力学，有助于维持肝功能，降低肝硬化相关并发症的风险，从而降低死亡率。考虑到其有效性和安全性，在肝硬化PVT患者中开始抗凝治疗是值得的。

Figure：对照组(Ctrl)和抗凝组(AC)门静脉血栓形成患者的总生存期。与Ctrl组相比，AC组的总生存期明显改善(p = 0.041, log‐rank检验)。

摘译自：Sato A, Watanabe S, Iseki M, et al. Anticoagulation against portal vein thrombosis reduces mortality and liver cirrhosis-related complications: A propensity score-matched study [published online ahead of print, 2023 Jul 12]. Hepatol Res. 2023;10.1111/hepr.13942. doi:10.1111/hepr.13942

吉林大学第一医院肝胆胰内科 纪竹慧 辛桂杰 报道

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*本文图片均引自发表文献

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