不同体温管理策略对脊柱外科内固定术患者血脑屏障结构及术后认知功能障碍的影响

体温是人体重要的生命体征，健康人的核心体温为36.5~37.3 ℃，受到下丘脑体温调节中枢的严密调控 [ 1 ] ，在全身麻醉状态下，体温的神经调节能力明显受损，患者主要依赖体外热管理进行体温调节。有研究表明，脑局部温度是调节血脑屏障(BBB)结构的重要因素，BBB结构完整性会随着脑局部温度的增加而降低 [ 2 ] ，因此主动加温可能破坏BBB的结构完整，而选择性脑降温诱导速度快，器官选择性强，能明显降低脑局部温度 [ 3] ，从而起到BBB结构保护作用。BBB结构的改变会引起通透性的改变，导致各种离子、水和蛋白进入中枢神经系统的通量发生变化，进而引发脑细胞结构的异常 [ 4 ] ，因此，BBB结构破坏可能会进一步增加术后认知功能障碍(POCD)的发生风险 [ 5 ] 。本研究拟评价不同体温管理策略对脊柱外科内固定术患者BBB结构及POCD的影响，为临床提供参考。

资料与方法

本研究获武汉市第四医院医学伦理委员会批准(批件号：KY2021-0031-01)，患者均签署知情同意书。选择2021年4月10日至2022年3月1日行脊柱外科内固定术患者96例，年龄44~78岁，体重45~104 kg，ASA分级Ⅰ~Ⅲ级。排除标准：术前低体温(<36.5 ℃)或体温升高(>37.5 ℃)的患者；术前已经存在认知功能障碍的患者；患有神经及精神疾病：如焦虑症、老年性痴呆、中风后遗症、脑出血等；吸毒或其他精神性药物滥用；伴有严重的视力及听力缺陷；不愿意配合研究。采用简单随机化分组法分为3组(n＝32)：液体加温组(WBI组)、多模式加温组(AW组)和多模式加温联合选择性脑降温组(SBC组)。

入室后监测鼻咽温、肛温、BP、HR、SpO2、ECG、CVP和BIS值。静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4~0.6 μg/kg、丙泊酚1.5~2.5 mg/kg和顺苯磺阿曲库铵0.2 mg/kg行麻醉诱导；术中静脉注射瑞芬太尼0.2 μg·kg-1·min-1、顺苯磺酸阿曲库铵2.0 μg·kg-1·min-1、丙泊酚4 mg·kg-1·min-1和右美托咪定0.5 μg·kg-1·min-1维持麻醉，调整七氟烷吸入浓度，维持BIS值40~60。术中监测动脉血气，根据结果调整水电解质酸碱平衡，晶体、胶体输注量，Hct和呼吸机参数。手术结束前5 min停药，开始计算气管拔管时间，待患者气管拔管后，送入麻醉恢复室(PACU)观察。术后采用患者自控静脉镇痛：地佐辛0.3 mg/kg、舒芬太尼2.0 μg/kg溶于100 ml等渗盐水中，背景剂量0.5 ml/h，冲击剂量每次2.0 ml，锁定时间15 min，行术后镇痛48 h。

手术室内空调均设定在温度21~24 ℃，湿度为40%，全部患者术中均以温盐水冲洗伤口。WBI组患者采用FT2800医用输血输液加温器(佛山市奇汇医疗有限公司)将术中静脉输注液体加热至37 ℃；AW组患者采用液体加温，联合warm6100体表加温毯(北京英泰诺医疗科技有限公司)，保持加温直至手术结束，加温毯目标温度设定在38 ℃；SBC组患者采用AW组患者相同加温方案，并联合使用设定温度为4 ℃的YZK-1076电子冰帽(河南省华氏实业有限公司生产)进行选择性脑降温，冰帽内垫棉垫以免局部皮肤冻伤。同时关闭呼吸机回路温度补偿系统，直至手术结束。所有患者入PACU后，均会使用预设温度为38 ℃的加温毯进行体表加温。

术毕时采集肘正中静脉血样2 ml，加入EDTA抗凝管，并在24 h内进行磁珠吸附，对外周血脑微血管内皮细胞(BMECs)进行分离[磁珠、磁珠包被物、Mfsd2抗体、红荧光PE包被、CD146抗体、平衡盐溶液和D-(＋)-海藻糖二水合物购于美国Sigma公司，FcR Blocking Reagent购于德国Miltenyi公司，硼酸盐缓冲液购于北京雷根生物有限公司]。将重悬的磁珠，均匀的涂片，形成单层，滴加适量的抗荧光淬灭剂于细胞上，盖玻片封片，在荧光显微镜下切换各色滤光片并观察图像，具有CD146＋/S100B＋(脑标记物)荧光与DAPI(细胞核标记物)荧光重合的细胞既是具有Msfd2a抗原位点的目的细胞，对目的细胞进行标记并计数。术后第1天测定血清C反应蛋白(CRP)浓度。记录气管拔管时间、PACU滞留时间、总住院时间、热舒适度评分、PACU寒颤、躁动及术后发热的发生情况；术后第7天采用术后恢复质量量表(QoR-40)评估术后恢复情况。

术前1 d及术后第7天由具备专业资质的神经内科医生对患者进行认知功能评估，包括：视觉词语学习测试、数字符号测试、连线试验和Stroop色词命名测试，其中连线试验及Stroop色词命名测试仅将第3部分结果纳入统计学分析。同时，本研究募集了32位年龄、性别、受教育程度与手术组患者相符的健康非手术志愿者作为对照组来完成上述四项测试，并计算出各项测试在第1天与第7天得分差值的均数作为各项测试的学习效应矫正值。将2组患者各项测试术前和术后得分的差值减去对照组计算出的学习效应矫正值，再与该项测试全部受试者术前得分的标准差比较，即得出该患者该项测试的Z评分。将同一患者各项测试Z评分相加可得到一个总体效应Z评分。若该患者某项Z评分或Z总评分≤－1.96，则认为该患者出现了POCD。

采用SPSS 21.0软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

3组患者一般资料和术前情况各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见 表1 。

表1三组患者一般资料和术前情况各指标的比较(n＝32)

与WBI组比较，AW组和SBC组患者POCD发生率、PACU寒颤发生率、气管拔管所需时间、PACU滞留时间和血清CRP浓度降低，热舒适度评分和QoR-40评分升高(P<0.05)；与AW组比较，SBC组外周血BMECs计数降低(P<0.05)。见 表2 。

表2三组患者效应指标的比较(n＝32)

讨论

术后认知功能改变是老年患者术后常见的神经系统并发症，有证据显示，大约四分之一的老年人在接受大手术后会出现认知功能下降，其中50%的患者会出现永久性的功能障碍，表现为定向力、注意力、知觉、意识和判断等方面的障碍[ 6 ]。目前有关POCD的发病机制尚未阐明，可能与POCD发生相关的危险因素主要包括：年龄、受教育水平、术前合并症、手术大小、手术持续时间、术中低血压、脑氧供需失衡等，炎症反应可能是POCD发生发展过程中的重要机制[ 7 ]。本研究纳入的3组患者在与POCD相关的基线临床资料、手术和麻醉相关资料方面无差异，具有可比性。

本研究在预试验阶段，分别采用3种不同体温管理策略对行脊柱外科内固定术患者围术期体温进行管理，初步观察到WBI组POCD的发生率为45%，AW组POCD发生率为18%，SBC组POCD发生率为8%。将数据代入临床研究样本量估算中的多个样本率的比较的公式中[ 8 ]，计算出本研究所需要的样本量为每组32例，3组共需96例。

BBB由BMECs、基底膜及星形胶质细胞组成，BMECs之间的紧密连接使中枢神经系统与外周血循环隔离开，限制毒性物质及炎性因子的进入，从而维持中枢内环境的稳定[ 9 ]。当BBB结构受损时，BMECs可脱落至外周血循环中，可以作为BBB损伤的生物标志物[ 10 ]，因此，本研究采用对患者外周血BMECs计数的方法评估BBB结构的完整性。本研究对脊柱外科内固定术患者术后早期认知功能的评估采用的是国际POCD研究协作组所推荐的POCD诊断方案[ 11 ]，选取了4种针对认知功能不同领域的单一功能量表，并将患者得分转化为Z评分的方式进行评估，同时，本研究还采用了召募健康志愿者和制作平行版本量表两种方式，来消弱2次神经心理学评估之间产生的学习效应。本研究结果显示，与传统输液加温相比，联合使用体表加温的体温管理策略不会明显损伤BBB结构完整性。这可能是由于体表加温治疗对患者核心温度的影响存在滞后效应，有研究显示，体表加温产生的热量通过传导影响核心体温需要耗费超过1 h的时间[ 12 ]，因此，与传统输液加温相比，联合使用体表加温不会明显影响BBB结构完整性。本研究结果还表明，联合使用体表加温明显降低患者术后外周血CRP浓度和POCD发生。CRP是人体感染和组织损伤时的急性象蛋白，它是一种模式识别分子，可同时参与损伤相关分子模式和病原体相关分子模式，并将信号传导出去，使炎症反应变得持续且激烈，它是临床常用的评价机体炎症反应程度的蛋白标记物[ 13 ]。本研究中联合使用体表加温明显抑制了行脊柱外科内固定术患者炎症反应程度，从而减少炎症因子通过受损的BBB进入海马区、杏仁核、边缘系统中，文献[ 14 ]的观点支持本研究。炎症因子的进入会激活中枢神经系统内的小神经胶质细胞，小神经胶质细胞相当于中枢神经系统内的巨噬细胞，当它从静息状态被激活时无论从形态上或功能上都会发生改变，一方面，它可以通过释放抗炎因子和神经营养的方式保护神经元细胞，另一方面，它也可以释放炎症细胞因子，如IL-1、TNF-α、活性氧物质、刺激毒素(如谷氨酸、三磷酸腺苷)、趋化因子、神经毒素如淀粉样前体蛋白和其它神经系统病理象蛋白从而损伤神经元[ 15 , 16 ]。因此，与传统液体加温的体温管理策略相比，联合使用体表加温可降低患者POCD的发生。

本研究结果表明，与多模式加温的体温管理策略相比，联合使用选择性脑降温可明显减轻BBB结构损伤。有研究显示，脑局部降温可抑制金属蛋白酶(MMPs)的激活，同时，还可以增加内源性MMPs抑制剂的表达，如MMPs抑制剂2的表达。MMPs的主要功能是降解细胞外基质，它的激活会导致构成BBB的结构蛋白和细胞的细胞外基质被降解，从而从组织中分离并脱落至血循环中[ 17 ]，因此，选择性脑降温有利于维持BBB结构的完整性。本研究结果表明，联合使用选择性脑降温不能明显降低患者POCD的发生，可能的原因包括两方面，一方面，研究之间采用的POCD诊断标准存在差别，不同的诊断标准在诊断的敏感性和特异性上存在差异，这可能是导致研究之间结果存在差异的重要原因。而另一方面，目前有关选择性脑降温是否有利于降低患者POCD的发生还存在争议，尽管有大量研究指出，选择性脑降温具有强大的脑保护作用，可能的机制包括低温降低脑代谢，下调神经细胞凋亡通路，保护BBB结构等[ 18 , 19 ]。但也有研究显示，选择性脑降温可能通过上调海马神经元损伤和突触可塑性相关蛋白的表达来增加患者POCD的风险[ 20 ]，选择性脑降温还可以抑制蛋白磷酸酶-2A的活性，从而导致Tau蛋白过度磷酸化，而Tau蛋白可以稳定和促进神经元中的微管形成，当它过度磷酸化时会引起微管解聚，造成神经细胞骨架坍塌，进而引起认知功能受损的症状[ 21 ]。因此，本研究推测联合选择性脑降温的体温管理策略对患者POCD的预防作用是不确切的，选择性脑降温在改善患者BBB结构的完整性的同时，可能通过促使Tau蛋白过度磷酸化等其他途径损伤脑功能。

综上所述，多模式加温不明显损伤脊柱外科内固定术患者BBB结构，可降低POCD发生；多模式加温联合选择性脑降温可改善BBB结构完整性，但未降低POCD发生。

本文原载于《中华麻醉学杂志》2022年第7期

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编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭

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