文献速递丨小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合用于脊柱侧弯矫正术后患者的镇痛：一项双盲随机试验

以下文章来源于麻醉课堂 ，作者22级专硕 陈君达

本文由“麻醉课堂”授权转载

01文献信息

02研究背景

术后疼痛是一个普遍存在但仍被低估的问题。广泛的研究表明，尽管目前疼痛治疗有所改善，但许多患者仍然遭受中度至重度术后疼痛。严重疼痛与患者满意度下降、术后下床活动延迟、慢性术后疼痛的发展、肺病和心脏并发症发生率增加、以及发病率和死亡率增加有关。同时，术后疼痛还会对心理情绪及睡眠状态产生明显的负面影响。因此，改善外科手术的术后镇痛非常重要。

目前联合应用不同镇痛技术或作用机制不同的镇痛药，作用于疼痛传导通路的不同靶点，发挥镇痛的相加或协同作用，可使每种药物的剂量减少，副作用相应减轻，此种方法称为多模式镇痛。

多模式镇痛是术后镇痛，尤其是中等以上手术镇痛的基础，常采用的方法包括：

外周神经阻滞与伤口局麻药浸润复合；

外周神经阻滞和（或）伤口局麻药浸润+对乙酰氨基酚；

外周神经阻滞和（或）伤口局麻药浸润+NSAIDs药物或阿片类药物或其他药物；

全身使用（静脉或口服）对乙酰氨基酚和（或）NSAIDs药物和阿片类药物及其他类药物的组合。

术前使用普瑞巴林或加巴喷丁、特异性COX-2抑制剂、α2-肾上腺素能受体激动药及氯胺酮等，也可能减轻术后疼痛并有阿片类药物节俭和抑制中枢或外周疼痛敏化作用。

脊柱侧弯矫正手术有明显的术后疼痛和大剂量阿片类药物消耗。过度和长期使用阿片类药物会增加不良反应，包括：困倦、恶心和呕吐、皮肤瘙痒、便秘、呼吸抑制、急性阿片耐受和阿片诱导的痛觉过敏。并且，尽管有含有大剂量阿片类药物的多模式镇痛， 患者对急性疼痛处理仍不满意。

氯胺酮是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。当用于脊柱手术后患者时，小剂量氯胺酮可降低疼痛强度和阿片类药物的消耗，但会产生药物相关的包括精神症状的副作用。艾司氯胺酮是与NMDA受体有更高亲和力的氯胺酮的S-对映体，用于镇痛的效力大约是外消旋氯胺酮的两倍。当用于术后镇痛时，艾司氯胺酮改善镇痛并减少阿片类药物的消耗；小剂量给药（以15 μg/(kg·h)）可在维持镇痛的同时减少精神症状并改善围手术期睡眠状态。 

右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用。右美托咪啶还通过激活内源性促睡通路改善睡眠质量。在最近的研究中，小剂量右美托咪啶（以0.02-0.026μg/(kg·h))改善了镇痛和睡眠质量，而不产生镇静。此外，右美托咪啶的镇静作用可能减轻氯胺酮和艾司氯胺酮的心理方面的副作用。

探索小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合应用于脊柱侧弯手术成人患者的效果，作者做出以下假设：

小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合作为补充可以改善成人脊柱侧弯矫正术后72小时内的镇痛效果。

术后前5个晚上，联合用药可以在不增加镇静作用的情况下改善睡眠质量。

并同时改善以下情况：72 h内阿片类药物用量、72 h内镇痛药物补充、5天内谵妄发生率、术后住院时间、30天内不使用止痛剂的天数、30天内其他并发症发生率、30天内全因死亡率。

03研究方法

04统计方法

05研究结果

06思考讨论

艾司氯胺酮-右美托咪定联合作为阿片类静脉自控镇痛的补充，可使72小时内中重度疼痛的发生率降低约24%。联合用药还减少了72小时内补充止痛剂的需求，并改善了术后前5天的主观睡眠质量，同时没有增加包括镇静和精神症状等的不良事件。因此，小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合用药可以作为该患者人群多模式镇痛的一个组成部分。

亚麻醉剂量(Low-dose)与小剂量(Mini-dose)

亚麻醉剂量氯胺酮(0.1-0.5mg/(kg·h))或艾司氯胺酮(0.125mg/(kg·h))可以改善术后镇痛，但会产生包括精神症状在内的副作用。而小剂量艾司氯胺酮(15μg/(kg·h))不但改善术后镇痛、减少术后阿片类药物的用量，还不会产生精神症状等副作用。

亚麻醉剂量右美托咪定(0.05ug/(kg·h))也可与阿片类药物一起用于静脉自控镇痛，改善镇痛作用，但可能产生镇静作用。而小剂量右美托咪定(0.026μg/(kg·h))用于PCIA改善了镇痛效果，而没有产生镇静作用。

阿片类药物的用量

与其他相关研究相比，并没有发现联合药物补充剂显著减少阿片类药物的摄入。这可能部分归因于镇痛泵的设置，为了改善了镇痛效果和提高患者满意度，将两组的背景输注速率均设置为1ml/h，可能增加了阿片类药物的用量并降低了组间的差异。还可能是因为联合药物补充剂减小了阿片类药物节俭作用（opioid-sparing effect）。

疼痛强度和阿片类药物摄入的综合分析（PIOC）

疼痛评分和阿片类药物用量是相互依赖的变量。因此，计算疼痛强度和阿片类药物摄入的综合分析（PIOC）。它更准确地反映术后疼痛和镇痛药物疗效的动态性质。在本试验结果中，给予联合药物补充剂的患者在休息和运动时72h内PIOC值均较低，进一步支持小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合的镇痛效果。

结论

成人脊柱侧弯矫正手术术后疼痛强度仍然很高。小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合应用作为舒芬太尼静脉自控镇痛的补充，改善镇痛效果和主观睡眠质量，且没有增加不良事件的发生。小剂量艾司氯胺酮-右美托咪定联合应用应被推荐作为该患者人群多模式镇痛的组成部分。

局限性

首先，虽然小剂量艾司氯胺酮和右美托咪定联合使用显著改善镇痛效果，但联合药物组中中度至重度疼痛发生率和疼痛评分仍然很高。

不同患者的疼痛强度存在很大差异，需要进一步的努力来改善这些患者的镇痛并使其个体化。

在目前的试验中，只测试了一种固定的小剂量方案。艾司氯胺酮-右美托咪定联合用药的最佳剂量仍有待确定。

本试验仅纳入成年患者，但青少年特发性脊柱侧弯也发生在儿童。艾司氯胺酮-右美托咪定联合应用于儿科患者的有效性和安全性仍有待确定。

没有探讨小剂量个体药物（单独使用艾司氯胺酮或右美托咪定）在这一患者群体中的作用。

可借鉴之处

1. 特殊人群：脊柱侧弯矫正术属于较为特殊但又很巧妙的人群。因为术后疼痛的强度高，阿片类药物用量大，且没法使用神经阻滞等辅助镇痛技术，相比于其他类型的手术更依赖静脉镇痛，因此更需要完善其镇痛方案，更符合文章的要求。

2. 剂量及药物的设定有理有据：为什么选择这个药物，为什么选择这个剂量，为什么选择两者联合，文中都做了详细的说明，并讲解了目前选择的局限性及未来的研究方向。

3. 真实世界且很完善：围术期镇痛方案本就比较完善：常规静脉注射非甾体抗炎药、必要时提供辅助口服止痛剂，通常包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和阿片类药物。满足了临床和患者的需求，不为了试验而损害患者的利益。

4. 数据定义清晰，收集完整：术中大多数数据都有一个清晰的定义，如对吸烟喝酒也做了定义：每天抽10支烟，持续至少1年，前吸烟者或现吸烟者均可。每天饮用两杯或两杯以上，或每周饮用相当于150ml酒精的量。避免了基线数据采集不准确的错误。并不单单采集了药物输注的量，还分析了药物输注的速度，更加完善。

5. 意向性分析和符合方案集分析同时验证：在对于主要结局的验证方面同时使用了两种分析方式，增强试验结果的可信性。但这一点不能盲从，若两者矛盾选择其一，勿给自己招惹麻烦。

不严谨之处

1. 样本量计算：直接引用不相关的试验数据，而没有行相关预试验或选择类似试验的文献。

2. 运动时疼痛：本文对于运动时疼痛的运动没有明确的定义，根据临床经验，脊柱手术术后活动疼痛强度一般都很剧烈，而本文仍有35%的患者没有中重度疼痛，与临床不符合，在没有定义的情况下是不严谨的。

3. 谵妄：本文的平均年龄本就只有35岁，发生谵妄的概率极低，评估谵妄的意义不大。

思考

1. 中重度疼痛发生率与重复测量线性混合模型所得评分作为主要结局的优劣，该如何选择？

2. 不同的手术类型，不同的镇痛方式的镇痛效果的改进可以作为参考吗?

3. 绝对标准化差异是否可以用于术中数据的均衡性评估？

4. 亚组分析的正确解读方式？

5. 真实世界与试验结果如何衡量？

6. 单中心小样本的试验，为提高文章的质量，我们应该做些什么，做成什么样？

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END

编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭

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