头对头K药 全新双免联合一线治疗NSCLC潜力无限

随着以PD-1/PD-L1，CLTA-4为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤领域获得优秀的战绩后，找到下一个可用于临床治疗的免疫检查点成为了诸多医药和生物技术公司的研究热点，TIGIT更是这其中被认为最具有潜力的靶点之一。

TIGIT——四大机制抑制肿瘤的免疫反应

（1）TIGIT能间接抑制免疫细胞。通过与树突状细胞的CD155结合，触发级联反应减少促炎细胞因子IL-12的分泌，并增加抗炎细胞因子IL-10的释放，间接阻碍T细胞作用。此外TIGIT还能组织肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原以此间接抑制NK细胞效应。

（2）TIGIT能直接对免疫细胞产生抑制作用。激动性抗TIGIT抗体通过减弱T细胞受体驱动的激活信号抑制T细胞增殖和功能。TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、产生细胞因子和介导对CD155+肿瘤细胞的细胞毒性。

（3）TIGIT能抑制CD226的活化。CD226是免疫细胞广泛表达的共刺激受体。CD226与LFA-1结合以促进细胞接触并触发TCR信号传导。该受体还促进CD4+ T细胞产生促炎细胞因子。CD226直接参与T细胞和NK细胞对肿瘤的识别。TIGIT与CD155结合的亲和力高于CD226，从而限制CD226介导的相关通路激活。TIGIT还可直接以顺式方式结合CD226，破坏其与CD155的结合能力。

（4）TIGIT作用于Treg以增强免疫抑制。TIGIT+ Treg细胞上调了许多Treg基因标记标志物，包括Foxp3、Helios、neuropilin-1、CTLA-4、PD-1和LAG-3。TIGIT+ Treg细胞还抑制促炎细胞Th1和Th17。TIGIT+Treg细胞还可产生介导T细胞抑制的IL-10和纤维蛋白原样蛋白2。

TIGIT抑制剂增强PD-1抑制剂疗效

据2023年ASCO年会发布的2期ARC-7试验(NCT04262856)最新结果，TIGIT抑制剂domvanalimab (AB154)和A2R拮抗剂etrumadenant (AB928)的组合，增强了PD-1抑制剂zimberelimab (AB122)在PD-L1高转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的临床活性。

ARC-7研究是一项2期、多中心、三组、随机、开放标签研究。在150例PD-L1 TPS ≥50%且无EGFR或ALK突变的一线转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，评估抗TIGIT抗体dovanalimab加抗PD1抗体zimberelimab(双联治疗)与dovanalimab加zimberelimab和etrumadenant(三联治疗)(etrumadenant为一种A2a/b腺苷受体拮抗剂)以及zimberelimab单药治疗的安全性和疗效。

此前在无进展生存期（PFS）方面四联疗法竟然低于三联疗法为10.9个月vs12.0个月。

而此次在纳入更多的详细数据后，PFS下降到了9.9个月vs9.3个月。而12月的数据表明，二重和三重联合治疗的疾病进展或死亡风险分别降低45%和35%。ASCO的数据则表明，二重组和三联组的疾病进展或死亡风险分别降低33%和28%。

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