再现抗癌黑科技！免疫基因疗法攻克肺癌难关，FDA 授予新型基因疗法孤儿药资格

近日，FDA 已授予免疫基因疗法 Quaratusugene ozeplasmia (REQORSA)孤儿药资格 (ODD)，用于治疗小细胞肺癌(SCLC）。除了用于治疗SCLC的ODD之外，2023年6月，FDA还授予 REQORSA 免疫基因疗法与PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的快速通道（FTD）资格。这些患者需要在接受阿替利珠单抗和化疗的初始标准治疗后疾病没有进展。FDA 还批准FTD用于 REQORSA 免疫基因疗法的另外两个适应症，包括 REQORSA 与奥希替尼联合治疗在奥希替尼治疗后病情进展的NSCLC患者，以及 REQORSA 与帕博利珠单抗联合治疗在帕博利珠单抗治疗后出现进展的NSCLC患者。

基因疗法，不止CAR-T

基因治疗药物多种多样，根据给药方式不同，可以分为体内基因治疗和离体基因治疗。近些年火爆的CAR-T疗法属于离体基因治疗，除此之外还包括T细胞受体T细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。

体内基因治疗根据所使用的载体系统，可以分为病毒载体系统和非病毒载体系统。非病毒载体的基因治疗的典型代表就是REQORSA免疫基因疗法。

REQORSA免疫基因疗法是基于Genprex公司独有的ONCOPREX®纳米颗粒递送系统，ONCOPREX®纳米颗粒递送系统是一种由具有正电荷的脂质分子制成的带正电的纳米囊泡（可以特异性地靶向通常具有带负电的癌细胞），利用该递送系统将TUSC2基因（一种肿瘤抑制基因）包装并递送至目标细胞。

▲ ONCOPREX®（图片来源：Genprex公司官网）

一旦进入目标细胞后，TUSC2基因将会表达并指导产生一种蛋白质，可以中断癌细胞复制或扩增的细胞信号传导途径，重新建立癌细胞中的程序性细胞死亡或凋亡的途径，并调节免疫反应。REQORSA还被证明可以阻止耐药性的产生。

▲ REQORSA™（图片来源：Genprex公司官网）

REQORSA具有多模式作用机制，包括中断引起癌细胞的复制和增殖的细胞信号传导途径、重建癌细胞中程序性细胞死亡或凋亡的途径，以及调节针对癌细胞的免疫应答。在体外和体内同时抑制 EGFR 和 AKT 通路。当癌细胞吸收含有 TUSC2 的纳米颗粒时，它会被重新编程以死亡。

关于 Acclaim-3 临床试验

Acclaim-3 临床试验是一项维持治疗的 I/II 期开放标签、剂量递增和临床反应研究，评估 REQORSA 与阿替利珠单抗联合治疗 ES-SCLC 患者，这些患者在接受阿替利珠单抗和化疗后未出现肿瘤进展。

Acclaim-3临床试验的患者将在接受3-4个周期的卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗初始治疗并达到完全缓解、部分缓解(PR)或疾病稳定后入组。然后，他们将每 21 天接受 REQORSA 和阿替利珠单抗治疗作为维持治疗，直至疾病进展。

Acclaim-3 临床试验的I期剂量递增部分预计将在美国3-5个临床中心招募最多12名患者，以确定最大耐受剂量 (MTD)。如果在第1阶段期间没有发生剂量限制性毒性，则评估的最高剂量将是推荐的第2阶段剂量。该研究的第2阶段部分将在5-10个地点招募约50名患者。患者将接受 REQORSA 和阿替利珠单抗治疗，直到出现疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验第II期部分的主要终点是确定ES-SCLC患者从开始使用 REQORSA 和 阿替利珠单抗维持治疗之时起18周无进展生存率，还将跟踪患者的生存情况。

奥希替尼和免疫耐药一举攻克？

Acclaim-1

Acclaim-1 是一项开放标签、多中心、I/II 期研究，旨在评估Reqorsa 加奥希替尼（实验组）与铂类化疗（对照组）对晚期转移性或复发性 NSCLC 患者的疗效。该研究将包括第一阶段剂量递增和第二阶段安全性和有效性评估。

2023年ASCO年会上展示Acclaim-1第一阶段部分的初步数据。在接受联合疗法治疗的8名患者中，1名患者实现了部分缓解，且目前仍在持续。该患者之前曾接受过卡铂、培美曲塞和奥西替尼治疗，并接受了11个周期的0.06 mg/kg Reqorsa 治疗。另一名患者在接受9个周期的0.09 mg/kg REQORSA 治疗后，病情保持稳定，该患者先前接受过奥希替尼治疗。这两名患者均正在继续接受 Reqorsa 治疗。

鉴于安全审查委员会的批准，Genprex 宣布预计于2023年第三季度启动Acclaim-1的II期扩展部分。迄今为止，在试验中尚未观察到剂量限制性毒性；因此，SRC选择 0.12 mg/kg 的 Reqorsa（该研究第一阶段部分使用的最高剂量）作为第二阶段的推荐剂量。

Acclaim-2

Acclaim-2 试验是一项 REQORSA 与帕博利珠单抗联合治疗的 I/II 期开放标签、剂量递增和临床反应研究，受试者为经帕博利珠单抗治疗后疾病进展的晚期转移性非小细胞肺癌患者。试验的第一阶段将涉及 3+3 剂量递增方案，其中患者将接受高达0.12 mg/kg 的基因治疗，并在每个 21 天的治疗周期内给予固定剂量的 200 mg 帕博利珠单抗，基因治疗剂量分为以下 3 个剂量水平：0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 和 0.12 mg/kg。

参加该研究第二阶段随机部分的患者将以 2:1 的比例随机分配至 REQORSA 和帕博利珠单抗联合疗法或化疗（多西他赛联合或不联合雷莫芦单抗）。试验第一阶段的主要终点是最大耐受剂量，而第二阶段的终点是无进展生存期，定义为从随机分组到进展或死亡的时间。

与传统的基因治疗不同的是：REQORSA作为抗癌基因治疗，使用了一种新型的载体——携带正电的纳米囊泡，同时癌细胞通常表达负电，因此可以增强载体的靶向性，实现更精准的靶向给药。基因疗法还是比较新兴的疗法，目前大部分仍处于临床探索阶段，期待未来基因疗法能为肿瘤治疗带来更多的惊喜。

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