高惠峰教授：老药新证--华蟾素联合TACE在不可切除晚期肝细胞癌中的应用，联合疗法有更好的PFS和OS

为进一步推动中西医药的融合，加强中西医结合治疗肝癌的规范化研究，建立中西医联合治疗的新模式，为肝癌患者提供更加安全、有效、全面的治疗服务，推动中医药在肝癌治疗中的创新和发展，由华润三九主办的“聚势领航-华润三九中西融合肝癌治疗专家论坛”7月9日在广东省惠州市顺利召开。

复旦大学附属肿瘤医院高惠峰教授对《老药新证--华蟾素联合TACE在不可切除晚期肝细胞癌中的应用》主题报告进行汇报。会上谈到了经典的TACE疗法，既往Meta研究发现TACE联合中药华蟾素改良后对中晚期肝癌患者获益并不显著，但撰文作者觉得用于分析的文章质量参差不齐。所以高教授所在团队结合现实情况设计了前瞻性单中心随机平行开放的Ⅱ期临床研究，结果显示， 与TACE组患者相比，华蟾素联合TACE组 患者有 PFS和OS获益，并且血清NKA α3的动态变化或许可以预测联合疗法的疗效。  

高惠峰 教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院，医学博士，副主任医师

香港大学中医药学院校外讲师

入选上海市杏林新星人才培养计划

作为负责人主持国家自然基金，上海市科研项目和基金多项，以第一或通讯作者发表论文近10篇

主攻方向是原发性肝癌，胰腺癌和转移性肝癌的介入、消融等微创治疗，年手术量超过1200台。对处理肝胆胰腺肿瘤及转移性肝癌有丰富的临床经验，尤其擅长原发性肝癌、胰腺癌和转移性肝癌的中西医结合治疗。对于中晚期肿瘤患者，通过综合治疗可以显著提高治疗效果，有效延长生存时间，明显改善生活质量。

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01华蟾素+TACE初探索

肝癌是一种常见且高发的恶性肿瘤，全球发病率位居第6位，死亡率位居第3位，而我国新增病例占全球的一半，根据2020年WHO中心最新统计数据显示，中国肝癌发病率位居第5位，死亡率高居第2位。   TACE是经典的治疗肝癌的手段，《原发   性肝癌诊疗指南（2022年版）》中也强调了TACE的重要性。另一个   权威   的BCLC指南中，B期患者TACE治疗目标是mOS大于30个月。   对于无法手术、消融和肝移植的0期和A期患者可以使用TACE治疗，不能肝移植的患者可   通过   TACE转化进行肝移植的治疗。 华蟾素在1988年就已经用于治疗恶性肿瘤。2019年发表的一篇华蟾素联合TACE的Meta分析，研究者用PubMed、EMBASE、CENTRAL和其他4个主要的中国数据库(CNKI、CBM、VIP、Wangfang)搜索使用华蟾素的中晚期肝癌随机对照试验(RCT)，共纳入11项随机对照试验，合计728名患者。华蟾素的干预组的总有效率、KPS评分、1至2年生存率和生活质量显著提高。但在6个月生存率、临床获益率方面，华蟾素+TACE组 vs TACE组没有统计学上的显著差异。但此文章作者认为这些既往的随机对照临床试验质量参差不齐，所以希望有更高质量的随机对照临床试验。

02试验设计

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤微创治疗中心开展前瞻性单中心随机平行开放的Ⅱ期临床研究，以探索联合治疗方法对患者获益的可能性，并深入研究血清Na+-K+-ATP α3水平与预后之间的关联。    

入组人群：不可切除晚期肝细胞癌患者

年龄：18-75岁

Child-Pugh stage：A or B

ECOG PS：≤2

入组时间：2012.09-2016.09

入组比例：1:1

首要研究终点：PFS

次要研究终点：OS

华蟾素联合TACE组：108例患者3次/d，3粒/次，总共900mg摄入量，每四周一次TACE，直至疾病进展或出现不可耐受的副反应；

TACE组：108例患者，每四周一次TACE。

03实验结果

基线情况：性别、HBV感染、肝硬化、Child分级、APF、Na+/K+-ATP酶、BCLC分期、ECOG评分、门脉癌栓（PVTT）、腹水（Ascites）两组无统计学差异。 Huachansu-TACE组vs TACE组的PFS= 6.8月vs 5.3月(P= 0.029)，具有统计学差异。

经过单因素和多因素分析，发现肝硬化、腹水、ECOG评分和入组情况是影响PFS的因素。

对于AFP < 400mg/mL，进行分层分析发现Huachansu-TACE组vs TACE组的PFS = 8.6月vs 6.5月(P=0.047)，差异有统计学意义。

对于对于AFP > 400mg/mL，进行F分层分析发现Huachansu-TACE组vs TACE组的PFS = 6.4月vs 5.0月(P=0.391)，两组差异无统计学意义。

对BCLC=B期的患者进行分层分析，华蟾素联合TACE组vs TACE组的PFS = 8.6月vs 5.1月(P=0.600)，两组差异无统计学意义。

对BCLC=C期的患者进行分层分析，华蟾素联合TACE组vs TACE组的PFS = 6.4月vs 5.3月(P=0.044)，两组差异有统计学意义。

对次要终点OS分析后发现，华蟾素联合TACE组vs TACE组的OS = 14.8月vs 10.7月(P=0.025)，华蟾素联合TACE组相比单纯 TACE组有优势。

对血清ATP酶α3进行研究，发现基线水平中位数为50.13U/mL(23.70-69.25U/mL)。将<50.13U/mL设为NKA-低组，>50.13U/mL设为NKA-高组。在OS上NKA-低组vs NKA-高组无统计学差异(P=0.48)。

3月后随访NKA水平，与基线血清NKA水平相比，其中69例NKA水平出现上升（上升组），39例出现下降（下降组）。NKA-上升组vs NKA-下降组=8.5月vs 23.8月(P<0.001)，NKA-下降组较NKA-上升组在OS上更有优势。

临床试验不良反应两组相似，但腹泻的不良反应华蟾素联合TACE组发生率更高，可能与华蟾素口服给药，经胃肠道吸收有关。

总而言之，华蟾素联合TACE治疗用于不能手术切除的晚期肝细胞癌患者安全有效。与单纯TACE治疗相比，接受华蟾素联合TACE治疗的不能手术切除的晚期肝细胞癌患者有更好的PFS和OS。血清NKA α3的动态变化有望用于预测不能手术切除的晚期肝细胞癌接受华蟾素联合TACE治疗疗效。

指导专家：高惠峰教授

编辑：周天苗

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