尿氧分压动态监测对心脏手术后急性肾损伤预测价值的研究进展

黄志龙1 刘勇2

1新疆医科大学第四临床医学院，乌鲁木齐 830011；2新疆医科大学附属中医医院手术麻醉科，乌鲁木齐 830000

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(07):757-761.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220823‑00846

基金项目 

新疆维吾尔自治区实践创新项目（XJ2023G185）

REVIEW ARTICLES

【综述】

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是心脏外科手术术后常见的并发症之一，发生率为19%~42%，其中1%~3%的AKI患者需要肾脏替代治疗。心脏手术相关性急性肾损伤（cardiac surgery‑associated acute kidney injury, CSA‑AKI）与病死率、ICU住院时间和住院费用的显著增加相关。临床上对AKI进行早期预测，不仅能够降低患者的病死率，也可以缩短患者的住院时间以及降低患者的住院费用。许多肾损伤相关的血清和尿液生物标志物已被临床应用，如尿组织金属蛋白酶抑制剂‑2、胰岛素样生长因子结合蛋白‑7、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤标志物‑1等，但目前这些生物标志物通常仅在ICU使用，且无法达到连续、精确的预测效果。AKI发生的原因复杂多样，肾组织缺氧是多种形式AKI的共同驱动因素。近期研究发现，尿氧分压（urinary oxygen partial pressure, PuO2）与肾髓质氧分压（medullary oxygen partial pressure, mPO2）有相关性，似乎可以预测高危患者术后AKI的发生。

1、AKI的诊断

AKI是一组表现为尿量减少、氮质血症、水电解质酸碱平衡紊乱及全身各系统损伤的综合征。目前，临床对 AKI 的诊断主要依赖于血肌酐水平，也有部分AKI 定义纳入了尿量作为评判标准。2012年3月，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes, KDIGO）指南提出了最新的AKI诊断标准。在KDIGO指南中，根据血肌酐升高水平或少尿程度及持续时间将AKI的严重程度分为3期（表1）。有研究称KIDGO标准在诊断和预后方面有更好的准确性，目前也是临床应用比较广泛的诊断标准。

2、CSA‑AKI的发病机制

CSA‑AKI的发病机制是多因素的、复杂的，目前并不完全清楚。CSA‑AKI的发生与发展可能涉及多个主要途径，包括肾组织的低灌注、缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury, IRI）、炎症、氧化应激和肾毒素暴露。

2.1肾组织的低灌注及IRI

肾组织灌注不足通常是CSA‑AKI的最初损伤因素，肾髓质具有较高的代谢需求，但肾髓质的氧分压低于肾其余部分的氧分压，所以肾髓质中氧供需平衡很容易被氧气输送减少或需求增加所破坏，导致细胞损伤和器官衰竭。在心脏手术中，CPB会导致低血流量、血液稀释和血管内溶血，这些因素都可能会导致肾髓质缺氧的发生。近期的一些研究表明，CPB期间在临床可行的范围内增加MAP，可以改善肾髓质的氧合，降低CSA‑AKI发生的风险。此外，心脏手术术后低血压的发生率高，术后MAP<75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并且持续1 h以上，可增加CSA‑AKI发生率。长时间的低心排血量导致交感神经系统、肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统和血管升压素的激活，这些系统的激活会导致肾血流量的减少和肾小球滤过率的降低。

CPB后，随着肾脏灌注的改善，可能会发生肾组织IRI。IRI的病理生理学特征是一个复杂的氧化级联损伤，线粒体的超微结构变化会导致肾小管损伤。此外，IRI导致了肾组织中促炎细胞因子的上调，肾皮质和外髓质会有明显的中性粒细胞浸润。

2.2炎症及氧化应激

在CPB期间，由于血液成分接触到体外回路的内表面，加之IRI和氧化损伤，可引发全身性炎症反应综合征。这种反应包括免疫系统和血管内皮的激活，并产生促炎细胞因子和自由基，导致肾小管损伤。在手术过程中，红细胞溶解并释放游离血红蛋白，过氧化氢及过氧化物等氧化剂会使铁从部分血红素中游离出来，通常情况下转铁蛋白会在循环中结合游离铁，但是当释放的铁超过这些蛋白的结合能力时，这些游离铁就会参与促氧化反应产生氧自由基，导致组织损伤。

2.3肾毒素暴露

肾毒素会破坏肾脏的氧供需平衡，其中包括部分治疗用药。例如患者术前服用血管紧张素转换酶抑制剂可抑制肾出球小动脉血管收缩，CPB时会影响肾小球血流自动调节功能导致肾小球内压力降低。另外一些药物（如利尿剂和抗生素）不直接影响肾血流，但在体内反应后会潜在地产生肾毒性。这些药物可以通过抑制氧化磷酸化和腺嘌呤核苷三磷酸的合成而引起肾损伤。此外，长时间CPB导致红细胞溶解并释放游离血红蛋白，游离血红蛋白会通过释放铁离子而产生肾毒素，特别是当转铁蛋白水平较低时，其机制与上述氧化应激相同。

3、CSA‑AKI的危险因素

CSA‑AKI的危险因素可分为术前危险因素、术中危险因素和术后危险因素。术前危险因素包括：年龄>60岁、女性、高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、术前血肌酐水平较高等。术中危险因素包括：CPB时间长、肾毒性药物的暴露、去甲肾上腺素的使用。术后危险因素包括：心源性休克、Hct水平<24%、输血>400 ml、高CVP、乳酸脱氢酶水平较高等。其中，最突出的危险因素是CPB时间的延长。此外，去甲肾上腺素的使用与CPB期间肾组织缺氧独立关联。一项动物实验研究发现，如使用去甲肾上腺素恢复MAP而改善尿量，会导致mPO2和PuO2进一步降低。

4、mPO2、PuO2与CSA‑AKI

1993年的一项前瞻性临床试验对冠状动脉旁路移植术和心脏瓣膜置换术的患者进行了连续的PuO2监测，结果表明CPB后PuO2变化的幅度和恢复率与术后血肌酐浓度的峰值显著相关。近几年来相关研究也发现，CSA‑AKI的危险因素会导致mPO2下降，从而使PuO2降低，并增加了CSA‑AKI的发生率。

4.1mPO2与CSA‑AKI

肾缺氧被认为是多种形式AKI的关键致病环节，包括由CPB手术引起的AKI。缺氧肾组织会引发破坏性的恶性循环过程，包括炎症、分化、纤维化、管周毛细血管狭窄、肾自动调节受损、氧化应激、细胞凋亡和坏死。有研究表明，在CPB期间，由于肾血管的收缩和血液稀释，损害了肾的氧合，并伴有肾小管损伤标志物的释放增加，在CPB结束后，肾氧合甚至进一步恶化。研究发现，mPO2为10~20 mmHg，而肾皮质氧分压为50 mmHg，这不仅由肾髓质的低灌注导致，还因为肾髓质的氧需求量较肾皮质更高，这些原因均导致肾髓质对缺氧更加敏感。另一项动物实验也有相同的发现，即在CPB开始之前，低mPO2就已经明显存在了，mPO2在CPB期间进一步下降，特别是伴有贫血时更加明显，在CPB停止后mPO2也仅部分恢复。越来越多的证据表明，肾髓质氧合的降低与AKI的发生、发展有关，并且在可能发生AKI的其他证据出现之前，肾髓质缺氧就已经出现了。因此，肾髓质对缺氧的高敏感性以及肾髓质的高代谢与低灌注导致了CSA‑AKI的发生。

4.2mPO2与PuO2

外髓的直小血管是髓质内肾小球后管周毛细血管，靠近尿收集管。因此，当尿液首次排出时，PuO2与mPO2近似。Sgouralis等的研究描述了实验兔麻醉后氧气在输尿管壁和膀胱壁的扩散情况，同时建立了一个计算模型，发现PuO2与mPO2有很强的相关性。另一项研究中，Sgouralis等发现，尿液在顺着输尿管壁流动的过程中，PuO2会不断增大，因此PuO2值高于mPO2，但在应用利尿剂或造影剂快速利尿的过程中，PuO2与mPO2仍相关。此外，髓质血流自动调节的程度使预测关系发生了显著变化，特别是在低温和术后阶段。另一项研究也得到了相似的结论，并且发现PuO2与mPO2的相关性相比其他预测指标更加精确，为临床评估mPO2提供了一个可靠的估计指标。

4.3PuO2与CSA‑AKI

在临床试验中，研究人员将极化电极通过导尿管置入膀胱，发现PuO2的测量值可以预测CSA‑AKI。近几年Zhu等的研究也认为，PuO2<15 mmHg似乎是肾组织缺氧的阈值，并且在单变量分析中发现，当PuO2在手术过程中的任何时候下降到10 mmHg以下时，发生AKI的概率高出3.60倍。Silverton等的研究进一步发现，CPB期间的PuO2与CSA‑AKI无关，但在CPB停止后到手术结束这段时间里，PuO2与CSA‑AKI有较强的相关性，与Zhu等的研究结果一致。此外，另一项研究发现，PuO2并不能显著预测低风险患者的CSA‑AKI，但可显著预测高风险患者（包括年龄较大、既往有心肌梗死、糖尿病、血肌酐基线水平较高或CPB时间较长的患者）的CSA‑AKI。现有的结果表明，在CPB停止之后到手术结束的这段时间里，PuO2可以对CSA‑AKI进行预测，并且对高风险患者术后的CSA‑AKI具有更好的预测效果。

5、PuO2测量的混淆因素     

对PuO2测量的试验使用的仪器主要分为两种，一种是使用极化电极连续测量膀胱或导尿管中的PuO2，另一种是把光学氧传感器放置在导尿管和收集袋之间，测量PuO2。不管是哪种方法，尿液和氧气在输尿管和膀胱尿路上皮之间的扩散会混淆mPO2和PuO2之间的关系。因此，我们从PuO2的变化中推断mPO2变化的能力可能会受到尿流量和PaO2的影响。PuO2中包含的肾髓质氧合的信号可能被多种因素混淆，包括全身氧合、灌注、输尿管壁内的氧合和尿流量，当尿流量较低时，其信号作用几乎消失。其他研究也有相似的发现，虽然围手术期的少尿并不是AKI的敏感度或特异度标记，但少尿会影响PuO2的测量以及预测术后AKI发生的准确性。Silverton等的研究只测定了尿流量>0.5 ml·kg−1·h−1时的PuO2，因为尿流量<0.5 ml·kg−1·h−1是在临床上被广泛接受的少尿阈值。但是目前还没有研究可以确定导致PuO2测量不准确的尿流量最低阈值，尚需进一步的研究。

6、总结与展望

PuO2监测似乎可以预测高风险患者术后AKI的风险，并且可以做到早期预测，与其他的一些生物标志物相比，PuO2能更早地预测AKI的发生。近期对于CSA‑AKI预防方面的研究有了一些新的希望，如右美托咪定的预处理、远程缺血预处理及Teprasiran治疗。在心脏手术中，PuO2似乎可以指导优化肾髓质氧供需平衡的管理，未来的研究可以关注基于PuO2监测的临床干预用于预防AKI的可行性研究。

不足的是，PuO2与mPO2的变化存在一定的时间延迟，并且PuO2测量的准确性受到尿流量和PaO2等多种因素的混淆，目前还未确定导致PuO2测量失常的最低尿流量阈值。临床中部分患者会出现少尿甚至无尿的情况，这可能是PuO2监测在临床中会遇到的问题。目前，术中肾缺氧指标预测术后AKI的研究还比较少，所以其敏感度和特异度还有待后续研究。

临床应重视高风险心脏手术患者围手术期AKI的现状，积极探索有效的、连续的肾功能监测方法，降低围手术期麻醉相关并发症的发病率和病死率。

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