孙超/谢雯教授团队：深入挖掘肝硬化患者中衰弱的临床意义和价值：追本溯源，探颐穷理（第三篇）

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第二十四期，继续分享前两期孙超/谢雯教授团队分享发表于liver international 的一篇综述，以启迪临床。

摘要

衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念，最初描述一种经过广泛证实的老年综合征，特指对病生理应激变化的易感性增加。对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响，即使肝功能部分恢复到正常水平，衰弱状态也难以完全复常。衰弱概念提出之后，对肝硬化患者进行衰弱评估的工具也接连涌现。肝脏衰弱指数（LFI，Liver Frailty Index）是一种基于功能表现的衰弱评价指标，已广泛用于门诊病情稳定的肝硬化患者，并较好地预测了疾病进展、死亡和住院情况。然而，用于评估衰弱的这些功能测试受限于患者病情危重或进展迅速。此时，需选择更适合上述情境的衰弱评估的其他替代方法。衰弱与各种肝硬化相关并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。因此，阐明这些复杂的关联进而探讨新的治疗目标或干预终点至关重要。尽管研究者已经努力尝试平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，对这一综合征的有效纠正仍极具挑战性。一些小样本的临床试验表明，家庭锻炼和个体化营养治疗对肝硬化患者有所裨益，依从性高的患者相应表现出更好的治疗效果。
关键词：衰弱；躯体衰弱；多维衰弱；肝硬化；衰弱指数；肌少症  

关键点：

v  衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念。

v  对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响。

v  对肝硬化患者进行衰弱评估的工具接连涌现。

v  衰弱与各种肝硬化相关的并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。

v  平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，有效纠正这一临床综合征颇具挑战性。

6.衰弱与其他肝硬化相关病生理学改变之间的关系

体成分异常      

肝硬化患者的体成分异常（如肌少症、肌肉脂肪变性和内脏型肥胖）的临床意义是近年来的研究热点。肌少症和衰弱都与肌肉衰竭有关，在某种程度上因其具有相近的潜在发病机制，造成了不同病症之间的重叠出现。肌肉含量的丢失无疑会导致肌肉收缩功能的异常，反之亦然。2019年的研究显示，代偿期肝硬化患者中床旁测量的衰弱状态（握力和“坐-立”测试等）与CT定义的骨骼肌指数/认知测试之间具备相关性。进一步的分析表明，握力在两性中都与认知功能相关，而仅在男性患者中与骨骼肌面积呈正相关。最近，Iacob等使用患者自我报告的SarQoL®问卷，这种经过验证的方法评估肌少症，进而将等待移植的肝硬化患者划分为强壮、衰弱前期和衰弱的不同状态，便于提供多方面的治疗和干预措施。Fozouni等试图阐明肌少症对肝硬化患者衰弱的影响，发现罹患肌少症患者同时发生衰弱的风险升高2倍，这种现象在男性中更为明显。我们团队也证实，在校正年龄、骨骼肌指数、白蛋白和血钠的情况下，肌少症增加男性肝硬化患者出现衰弱的风险。意味着今后开发逆转衰弱的干预性措施时有必要考虑性别差异的作用和影响。

另一个关注点是即使没有肌少症也不能完全排除衰弱。我们的结果强调，少数非肌少症患者也出现了FI标准诊断的衰弱。此外，导致衰弱或肌少症的诱因/危险因素并不完全一致。一项早期报告发现，对于慢性肝损伤患者，衰弱的存在与低BMI无关，而BMI降低被认为是肌少症的一个重要危险因素。同样，另一项研究也证实了BMI和某些合并症在衰弱/非衰弱患者组间没有显著差异。并且，CT诊断的肌少症和衰弱的相关性较弱，意味着这两种检测手段可能针对特定患者群体的不同病生理改变。总之，这里再次强调肌少症和衰弱不能完全等同，但相互之间确实存在密切联系（具有相同的加重因素如HE、腹水、厌食和促炎细胞因子）。对肝硬化患者进行全面的体成分评估对早期发现诊断衰弱有所裨益。

健康相关生活质量受损

肝硬化患者往往存在较差的生活质量体验，因此HRQoL已成为临床研究的热点。此外，这种临床表现在失代偿阶段更为严重和明显，并与多种不良结果相关。一篇纳入109项研究的系统回顾指出，80%的研究中报告了衰弱与HRQoL受损显著相关，反之CTP分级仅在69%的研究中有所关联。Labenz等发现，CFS诊断的衰弱是肝硬化早期患者HRQoL受损的独立预测因子。同样，对于病情稳定的肝硬化患者，通过“坐-立”测试评估的衰弱与HRQoL下降相关。至于疾病进展到晚期阶段（CTP-B/C占比60％~70%），通过FFP和FI定义的衰弱与HRQoL受损独立相关。进一步的分析表明，在肝硬化患者中，衰弱人群的各种健康缺陷（如行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛和焦虑/抑郁）占比显著升高，并且匹兹堡睡眠质量指数评估的睡眠障碍也与FI相关。一项招募了341名慢性肝病患者（约1/3为肝硬化）的日本研究发现，健康状况调查简表中有关躯体和心理失调的条目均与FFP定义的衰弱独立相关。另外一些基于LFI或存储管理数据定义的衰弱也证实了衰弱与HRQoL下降的关系。

认知和相关问题  

认知降低和躯体衰弱因其病生理基础，能够预测HE相关的住院，内在原因可以归结为肝硬化患者需要足够的肌肉来拮抗氨毒性以及高氨血症导致的肌肉合成抑制作用。有报道8%的肝硬化患者可能同时具有衰弱和认知障碍，表现为蒙特利尔认知评估-CFS复合分数能够预测6个月内的全因住院和HRQoL受损。另一项研究通过评估门诊肝硬化患者的几个衰弱指标，即单脚站立时间、“坐-立”测试和握力，表明认知和肌肉能力减退是导致衰弱发展的主要因素。Berry等在1,623名患者中详细阐述了躯体衰弱和认知障碍之间的关系，利用多元回归模型表明，在校正基线人口学特征、合并症和肝脏疾病特异性评分后，数字连接试验（一种评估认知功能的测试）每增加10秒，躯体衰弱风险增加22%。此外，肝硬化患者的恢复力，（意指从疾病/灾难中恢复的能力）也与衰弱表型有密切关系。

其他

Nishikawa等发现，血清锌水平与衰弱状态有关，锌缺乏导致营养不良、肌肉骨骼健康下降和激素失衡等各种临床症状。在合并衰弱的肝硬化患者中同时发现了一系列激素变化，包括降低的甲状旁腺激素、睾酮、皮质醇和维生素D3。此外，血清游离三碘甲状腺原氨酸水平降低与肝硬化患者的衰弱也有一定关联，并且其影响是独立于血钠、年龄和CTP分级的。考虑到三碘甲状腺原氨酸负责骨骼肌松弛和收缩的生理作用，其水平降低可能同时导致肌少症和衰弱的进展。

7.衰弱的预防、管理和治疗

有效治疗和管理衰弱颇具挑战性，因其涉及多方面的病生理缺陷。越来越多的证据表明，对于各种终末期肝病患者，逆转衰弱状态是行之有效的治疗策略。可行的治疗方案包括营养补充、锻炼、激素治疗和药物治疗等，旨在针对衰弱表型内不同方面进行干预（图3）。

图3  针对肝硬化患者衰弱的干预措施

一项2020年的随机对照试验显示，为期12周的家庭运动计划显著改善了失代偿期肝硬化患者的体力活动水平，表现为六分钟步行测试（6MWT）和腰大肌指数上升。Lai等进行了一项多中心随机试验，引入一项名为强度训练干预的家庭运动计划，但初步结果表明，所有参与者的LFI评分改善有限，并且研究人群的依从性相对较低，但同时没有不良事件发生。另一项基于571名肝硬化患者的前瞻性队列研究表明，个体化锻炼方案可显著改善LFI和6MWT等衰弱指标。此外，参加物理治疗可减轻因衰弱而导致的死亡风险。

对于肝硬化患者，及时的营养筛查和适当的营养治疗是缓解症状、延缓疾病进展并阻止不良预后的基石。支链氨基酸（BCAAs）对蛋白质合成、拮抗氨毒性和供给骨骼肌能量来源都至关重要。一项双盲试验表明，在为期12周的体育锻炼同时，补充BCAAs显著改善了整个研究队列的LFI，部分受访者的衰弱甚至完全逆转。类似的，Meena等初步探究了为期6个月的营养师指导的家庭内强化营养治疗对失代偿期肝硬化患者的影响，该干预措施促进了体重增加、肌肉力量和躯体功能改善，同步反映在变化的LFI评分上。

8.未来方向和结论

衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念，最初描述一种经过广泛证实的老年综合征，特指对病生理应激变化的易感性增加。对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响，即使肝功能部分恢复到正常水平，衰弱状态也难以完全复常。衰弱概念提出之后，对肝硬化患者进行衰弱评估的工具（包括握力、步速、体成分测量、FFP和CFS）也接连涌现。LFI是一种基于功能表现的衰弱评价指标，已广泛用于门诊稳定的肝硬化患者，并较好地预测了疾病进展、死亡和住院情况。 然而，用于评估衰弱的这些功能测试受限于患者病情危重或进展迅速。此时，需选择更适合上述情境的衰弱评估的其他替代方法。我们团队通过一种自我报告的问卷计算FI诊断多维衰弱，并证实其与失代偿期肝硬化患者的长期死亡率独立相关。衰弱与各种肝硬化相关并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。因此，阐明这些复杂的关联进而探讨新的治疗目标或干预终点至关重要。尽管研究者已经努力尝试平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，对这一综合征的有效纠正仍极具挑战性。一些小样本的临床试验表明，家庭锻炼和个体化营养治疗对肝硬化患者有所裨益，依从性高的患者相应表现出更好的治疗效果。随着科技的不断进步，智能手机、可穿戴式活动监控设备和虚拟现实等方法可以帮助医患实现基于家庭的远程医疗手段和虚拟干预措施（图4）。  

图4 肝硬化患者未来基于家庭的远程医疗手段和虚拟干预措施

邓优

第一作者

首都医科大学医学博士在读，研究方向为脂肪肝的自然史及诊疗干预，失代偿肝硬化患者的再代偿等，以第一（含共同）作者在Journal of Hepatology、 Liver international等杂志发表SCI论文9篇，并多次在AASLD、EASL、中华肝病学会等国内外学术会议上做口头发言和壁报展示。

孙超

通讯作者

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）第五届全国委员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Gene Expression编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示，2023年在JSH（日本肝脏学会）总会代表CHESS做特邀发言。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章60余篇，他引1027次，h指数18，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。 

谢雯

通讯作者

谢雯，主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学附属北京地坛医院、国家传染病医学中心（北京）肝病中心主任，北京医学会肝病学分会候任主任委员，中国防痨协会结核病与肝病专业分会副主任委员，中国毒理学会临床毒理学分会副秘书长等，《肝脏》《临床肝胆病杂志》等多家杂志编委。主要从事失代偿期肝硬化患者的再代偿研究及脂肪性肝病、药物性肝损伤的临床及基础研究。主持及参与国家自然科学基金5项。以第一及通讯（含共同）作者在Journal of Hepatology、Clinical Gastroenterology and Hepatology等杂志发表英文论文20余篇；主编参编专著8本。  

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