【衡道丨直播】头颈病理体系课第七讲——新近认识的涎腺肿瘤类型及诊断要点

第六讲笔记

感谢由安风仙医生提供的课程摘要笔记~

聊城市人民医院

病理科医生安风仙

涎腺囊性病变包括一组疾病，有肿瘤性（良性和恶性肿瘤）和非肿瘤性疾病。其中多形性腺瘤、基底细胞腺瘤、Warthin瘤、黏液表皮样癌和分泌性癌常常可发生囊性变。本次课程我们主要讨论下涎腺肿瘤性的囊性病变的诊断思路：

遇到腮腺囊性病变，首先看临床，然后看镜下。

腮腺囊性病变，是肿瘤？OR非肿瘤/瘤样病变？

如果是肿瘤，是良性肿瘤？还是恶性肿瘤？

如果是恶性肿瘤，是低度恶性肿瘤？还是高度恶性肿瘤？

最后问自己几个问题，囊性黏液表皮样癌、囊性分泌性癌、起源于鳃裂囊肿/淋巴上皮囊肿的鳞状细胞癌都排除了吗？转移性咽/腭扁桃体鳞状细胞癌排除了吗？和EBV或HPV相关吗？

通过10个病例来学习涎腺囊性病变

病例1

低倍镜下肿瘤边界清楚，以囊腔形成为主，边缘可以见淋巴组织聚集灶

这种囊性的生长模式可见黏液细胞、中间型细胞及表皮样细胞，诊断囊性MEC。

免疫组化P63和CK5/6出现杂乱的表达模式进一步支持黏液表皮样癌的诊断

诊断有困难的病例我们可以进一步FISH检测MAML2断裂基因证实。

病例2

肿瘤边界清楚，呈多囊性，纤维结缔组织囊壁将其与周围涎腺组织分隔开；

部分囊壁内衬嗜酸性上皮，乳头样向腔内突起；局部囊壁内衬上皮增生明显，腔内可见嗜酸性物质；双层嗜酸性上皮构成的腺样结构，类似乏淋巴间质的Warthin瘤，可见明确黏液细胞。良性OR恶性肿瘤？还是瘤样病变？会不会是嗜酸细胞亚型黏表？

免疫组化显示P40、CK5/6基底细胞阳性，S100和SOX10阴性，支持囊腺瘤诊断

病例3

冷冻切片：囊性病变，可见少量脱落的细胞乳头状增生

可能的冰冻诊断：

囊肿伴上皮乳头状增生

导管内乳头状瘤

(乳头状)囊腺瘤

导管内癌（低度恶性筛状囊腺癌）

巨囊性分泌性癌或腺泡细胞癌？

病例4

多囊性病变，囊壁内衬单层-数层细胞，囊壁内可见增生的肿瘤细胞巢团，细胞形态较温和，可见胞浆内空泡及黏液分泌现象

S100、SOX10、Mammaglobin阳性；P63、DOG1阴性；ETV6/NTRK3基因融合阳性

发病部位、年龄，形态学、免疫表达及分子结构均支持囊性分泌性癌的诊断。

病例5

多囊性病变，囊壁内衬薄层上皮，囊内可见脱落的肿瘤细胞团，细胞为单一类型，细胞间可见胶原物质，诊断肌上皮瘤。

病例6

囊性病变，腺上皮和肌上皮双相分化的肿瘤，丰富的黏液样基质，肌上皮与黏液样基质相互移行存在，浆样的肌上皮细胞，诊断多形性腺瘤。

病例7

低倍镜下多囊性病变，纤维结缔组织囊壁；高倍镜下内衬双层上皮：基底细胞+腔面细胞。

AFIP定义：

囊腺瘤（Cystadenoma）是一种罕见的良性唾液腺上皮性肿瘤，以囊性生长为主，囊内衬上皮乳头样增生，常显示嗜酸细胞分化。

ICD-O:8440/0发病部位：

大唾液腺和小唾液腺发病率相当，约48%的病例发生在腮腺，7%发生在颌下腺，其余为小唾液腺。小唾液腺主要发生在唇部，其次是颊黏膜和腭，左侧病变发生率大于右侧。

引用AFIP5

临床特征：

发生在大唾液腺，临床表现通常为无症状，逐渐增大的肿块；发生在小唾液腺，大多数无症状（约85%），或通常为黏膜下蓝色结节，与黏液囊肿类似。发生在小唾液腺的肿瘤通常很小，几乎所有肿瘤最大直径≤1cm。

流行病学：

囊腺瘤占所有良性唾液腺肿瘤的3%-4%，大唾液腺和小唾液腺的发病率几乎相同，尽管在小唾液腺良性肿瘤中占的频率更高（5.3-3.6%）。一些仅针对小唾液腺肿瘤的研究显示，在这些部位发生囊腺瘤的发生率更高（0.2-14.0%）。女性发病比男性更常见，平均年龄为50-70岁，小于30岁罕见发病。

大体检查：

大多数肿瘤切面为多囊性，单囊性肿瘤不常见，腔内可见乳头状结构，但不像Warthin瘤有明显的乳头结构。肿瘤边界清楚，被周围涎腺组织包饶。

组织学特征：

肿瘤边界清楚，多囊性病变最常见，约20%为单囊性。囊肿通常由较薄的纤维结缔组织分开。囊腔内衬柱状和/或立方状上皮，呈乳头状向腔内突起，常有一定程度的嗜酸细胞分化。嗜酸细胞可能为主要细胞类型，可见黏液细胞，大汗腺分化；局部可见少量鳞状上皮。囊腔内含有嗜酸性物质，嗜酸性物质内可见散在上皮细胞、炎症细胞或泡沫细胞。周围的纤维间质通常含有将黏液性腺体。肿瘤细胞无异型性、核分裂象罕见及浸润性生长模式。根据细胞成分结构模式,主要分为三种亚型:

乳头状囊腺瘤：由多个扩张的囊腔或腺管状结构构成,腔内有多个乳头状突起,衬覆单层或多层立方或柱状上皮细胞,其间可夹杂黏液细胞或嗜酸细胞。

黏液型囊腺瘤：囊腔内衬厚度较一致的高柱状黏液细胞和杯状细胞,乳头状突起少见。腔内含PAS阳性的黏液以及脱落的黏液细胞。

嗜酸细胞型囊腺瘤：以嗜酸细胞为主要细胞成分的一种少见的亚型,囊腔内主要由单层或双层嗜酸细胞排列呈乳头状结构,类似乏淋巴间质的Warthin瘤。

衬里上皮从菲薄到明显增厚，从扁平到复杂，立方状或柱状上皮，呈分枝状乳头状突起常见。通常在双层上皮中，类似于Warthin瘤，常表现为嗜酸细胞。

注意：可出现黏细胞。

A.双层嗜酸性上皮，类似乏间质的Warthin瘤；

B.部分上皮呈乳头状脱落在腔内；

C.黏液细胞为主的黏液性囊性瘤，需要鉴别低级别非肠型腺癌，低级别非肠型腺癌无基底细胞，可予以鉴别；

D.腔内可见嗜酸性分泌物及酪氨酸结晶。

免疫表型：

表达CK、CK7、CK8、CK14、CK18、CK19和EMA；基底细胞表达：P63、P40和CK5/6；不表达SMA、S-100、SOX10、AR和DOG1。

鉴别诊断：

涎腺囊性病变包括一组疾病，有肿瘤性（良性和恶性肿瘤）和非肿瘤性疾病，需要鉴别的疾病如下：

导管内乳头状瘤：好发部位是唇部和颊黏膜，常为单囊性病变，囊腔内大量复杂的乳头状突起，病变局限于排泄管或小叶间管。

Warthin瘤：Warthin瘤的双层嗜酸性上皮与囊腺瘤非常相似，但Warthin瘤间质为富于淋巴组织间质，常常伴有生发中心的形成，有助于鉴别二者。

嗜酸细胞瘤：嗜酸细胞瘤通常是实性、非乳头状增生，经常清楚或包裹，通常见于主要唾液腺。囊腺瘤通常有其他上皮类型与嗜酸细胞混合。

囊腺癌：浸润性生长，非常复杂的分枝乳头状结构，细胞异型性明显。

低级别黏液表皮样癌（特别是嗜酸细胞亚型）：低级别黏液表皮样癌往往表现为多个大小不同的囊性结构，内衬有表皮样细胞、中间型细胞和黏液细胞，而囊腺瘤通常表现为乳头状结构，内衬有一层或多层的立方至柱状细胞。黏液表皮样癌通常表现为非囊性上皮增生，如果存在乳头结构，乳头结构上皮明显增生，乳头更复杂且不规则，常见的MAML2融合有助于区分黏液表皮样癌和囊腺瘤。

导管扩张：导管扩张往往由导管阻塞所致，下颌下腺最常受累，累及多个导管，导管内上皮增生，但阻塞性疾病往往伴有腺泡萎缩、鳞状上皮化生、慢性炎症和导管周围纤维化或硬化。

硬化性多囊性腺瘤：肿瘤边界清楚，分叶状生长；由大小不等的管腔结构及硬化/脂肪化间质构成；上皮形态温和，呈扁平、立方或柱状、顶浆分泌样、黄瘤样变，胞浆丰富嗜酸；上皮增生呈微乳头状、筛孔状、黄瘤样，间质硬化区腺管扭曲类似乳腺硬化性腺病；管腔内可见嗜碱性、嗜酸性分泌物，并见特征性的嗜酸性小球。

腮腺发育不良多囊性疾病：是一种罕见的导管系统发育性畸形，常见于年轻女性的双侧腮腺。有大量的囊管结构，延伸至邻近小叶，可见残余腺泡，囊肿衬里的上皮通常呈顶浆分泌性改变，但无上皮腔内增生，常见管腔内微结石和巨噬细胞。

黏液性囊腺瘤的主要鉴别：

1. 1.单囊性或多囊性粘液表皮样癌

2. 2.以黏液为主的涎腺导管囊肿

3. 鉴别诊断要点：

4. 囊腺瘤中观察到严格的基底细胞p63模式，而粘液表皮样癌中p63无序的多层细胞染色模式有助于鉴别。
   

涎腺导管囊肿主要累及颊部、下唇、口底等部位，而囊腺瘤主要累及腮腺等大唾液腺部位。

病例8

冷冻切片：年轻女性，腮腺囊性病变，囊内衬薄层上皮，囊内可见脱落的肿瘤细胞团

冷冻可能的诊断：囊性黏液表皮样癌分泌性癌/腺泡细胞癌导管扩张

常规切片：囊内衬上皮为单层，局灶上皮增生，呈乳头-囊状突入腔内，腔内可见脱落的乳头状细胞团；胞浆嗜双色或嗜碱性；可见空泡样及鞋钉样细胞；S100、Mammaglobin弥漫阳性

诊断：囊性分泌性癌

病例9

颈部囊性病变，囊内衬单层扁平上皮，局部囊壁可见微囊或滤泡结构，囊内可见泡沫样组织细胞；S100、SOX10、CK7阳性

诊断：囊性分泌性癌。

A.囊壁衬里的上皮呈鞋钉样，胞浆嗜酸性；

B.衬里上皮呈多层，表现为圆形或椭圆形,核仁不明显,胞浆嗜酸性，颗粒状或空泡状；

C.衬里上皮由多层相对扁平至明显的增生细胞的过渡；

D.瘤细胞呈乳头状内折,向腔内形成乳头状突起。

A.单囊性SC囊壁主要由变薄/扁平的无特征性上皮细胞衬里，伴有局灶性乳头状增生；

B.高倍镜下变薄/扁平的囊肿衬里上皮细胞与细胞较多的囊内乳头状灶相似；

C-D.S100蛋白、mammaglobin、DOG1和p63是区分囊性病变的必要免疫参考。

1. 1.目前是否每例SC必须进行分子检测尚未达成共识，特别是具有典型的细胞组织形态学和弥漫性mammaglobin和S100蛋白阳性，而DOG1和p63均阴性的情况下。

2. 2.识别囊肿衬里细胞的特征性细胞形态学特征，在冷冻切片非常有挑战性。即使常规标本，在没有明确浸润的情况下，能否诊断癌仍然非常棘手，结合免疫组织化学和分子检测助于诊断与鉴别，防止误诊或漏诊。

3. 大多数SC病例具有特征性的染色体易位，t（12；15）(p13；q25）导致ETV6::NTRK3融合。一小部分病例具有不同的分子改变，包括ETV6::RET，ETV6::MET，ETV6::MAML3和VIM::RET融合。

4. 病例10

5. 

6. 涎腺囊性病变诊断小结：

7. 了解病人基本情况，年龄、性别等，查阅相关影像学检查结果，对于诊断有重要的提示作用。
   

取材一定要充分，分析肿瘤细胞类型，是单相分化还是双相分化的肿瘤，是否有黏液细胞存在。

间质成分对于肿瘤诊断也很重要，是否富于淋巴间质和/生发中心形成。

囊内分泌物对于诊断也有提示作用。

形态学、免疫组化标记及必要的分子检测基本上可以做出正确诊断。

讲者介绍

魏建国

绍兴市人民医院病理科副主任医师中华医学会病理学分会第十三届心血管学组委员中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会骨与软组织肿瘤协作组委员中国研究型医院学会第1/2届病理学专业委员会委员浙江省医学会病理学分会妇科组委员浙江省抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员浙江省医师协会病理学分会青年委员浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青年委员绍兴市抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员副主任委员绍兴市医学会病理学专业委员会秘书《中华病理学杂志》第十二届通讯编委《国际妇科病理学杂志》（中文版）青年编委《肿瘤学杂志》中青年编委参与编写编译专业书籍10余部，副主译1部以第一作者或通讯作者发表论文110余篇

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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