CAR-T细胞疗法与肿瘤微环境

CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得了显著的成果，但在实体肿瘤中受到肿瘤微环境的限制。肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞和分子组成的复杂环境，包括免疫细胞、细胞外基质和血管等。肿瘤微环境对肿瘤的生长、扩散和免疫反应起着重要的调控作用。免疫细胞可以通过释放细胞因子调节肿瘤生长，而细胞外基质提供支撑和保护肿瘤细胞。肿瘤血管异常会导致肿瘤细胞获得足够的氧和营养物质。

肿瘤微环境（TME）对CAR-T细胞的主要影响：

1. 物理屏障：在实体肿瘤中，肿瘤微环境（TME）是一个物理屏障，阻止肿瘤浸润性效应T细胞和CAR-T细胞进入。主要是由于基质细胞形成致密的纤维化TME，在转化生长因子β（TGF-β）介导的激活下，刺激细胞外基质（ECM）蛋白的产生，从而限制T细胞运动和运输。另一个是实体瘤的异常脉管系统，导致组织缺氧，使相关分子上调或下调（如下调T细胞浸润所必需的粘附分子），从而排斥 T细胞

2. 免疫抑制：TME中存在大量的免疫抑制因子，如免疫检查点分子（PD-L1、CTLA-4等）和抑制性细胞（Treg、MDSC等），它们可以抑制CAR-T细胞的活性和功能。

3. 营养限制：TME中的肿瘤细胞会竞争和限制CAR-T细胞所需的营养物质，如氨基酸和糖分。这种营养限制会影响CAR-T细胞的增殖和功能

4. CAR-T细胞耗竭:TME可诱导耗尽T细胞代谢表型，使其增殖能力和功能丧失。

影响CAR-T细胞治疗效果的TME因素：

A.嵌合抗原受体（CAR-T ）细胞浸润的障碍包括肿瘤脉管系统失调和致密的纤维化细胞外基质（ECM）。

B. 免疫抑制细胞因子（白细胞介素-10 [IL-10]、IL-4 和转化生长因子β [TGF-β]）和细胞（髓源性抑制细胞 [MDSC]、肿瘤相关巨噬细胞 [TAM] 和调节性 T [Treg] 细胞）阻碍 CAR-T 细胞的有效抗肿瘤功能。

C. 代谢物质（葡萄糖和O2）的竞争）可以抑制CAR-T细胞功能。

克服肿瘤微环境（TME）对CAR-T细胞影响的策略：

1. 改善CAR-T细胞的浸润能力：肿瘤微环境中存在许多障碍物，如血管系统异常和细胞黏附分子的下调。通过工程技术，可以使CAR-T细胞表达趋化因子受体，提高其进入肿瘤细胞所在位置的能力。

2. 提高CAR-T细胞的存活和功能：肿瘤微环境中存在免疫抑制因子，如免疫检查点分子和抑制性细胞。通过工程技术，可以使CAR-T细胞表达抗体或其他分子，以抑制免疫抑制因子的作用，增强CAR-T细胞的存活和功能。

3. 使用靶向肿瘤微环境的CAR-T细胞：除了针对肿瘤细胞的CAR-T细胞外，还可以设计CAR T细胞来针对肿瘤微环境中的其他细胞或分子。例如，设计CAR-T细胞来靶向肿瘤血管系统或免疫抑制细胞，以改善治疗效果。

4. 联合治疗策略：肿瘤微环境的复杂性意味着单一的CAR-T细胞治疗可能不足以完全消除肿瘤。因此，联合使用其他治疗方法，如放疗、化疗或免疫疗法，可以提高治疗效果。

5. 优化CAR-T细胞的治疗方案：包括剂量和给药方式的优化，以及CAR-T细胞的重复治疗或长期维持治疗等。这些策略可以提高CAR-T细胞的治疗效果，并减少肿瘤微环境对其影响的程度。

综上所述，通过改善CAR-T细胞的浸润能力、提高存活和功能、靶向肿瘤微环境、联合治疗、以及优化治疗方案，可以在一定程度上克服肿瘤微环境对CAR-T细胞治疗效果的限制。

尽管目前CAR-T细胞疗法已经在某些肿瘤类型中取得了显著的临床效果，但仍面临着许多挑战。未来的研究应该进一步深入探索肿瘤微环境对CAR-T细胞治疗的影响机制，并寻找更有效的策略来克服这些限制。同时，临床试验的设计和治疗方案的优化也是关键，以确保CAR-T细胞治疗在更多患者中取得持久的治疗效果。

总之，通过克服肿瘤微环境的限制，我们可以进一步提高CAR-T细胞治疗实体瘤的效果，为患者带来更好的生存和生活质量。随着科学技术的不断进步和研究的深入，相信CAR-T细胞疗法将在未来发展出更多的潜力，为肿瘤治疗带来新的突破。

参考文献： Kankeu Fonkoua, L.A., Sirpilla, O., Sakemura, R., Siegler, E.L., Kenderian, S.S. (2022). CAR T cell therapy and the tumor microenvironment: Current challenges and opportunities. Molecular Therapy: Oncolytics, 25, 69-94. doi: 10.1016/j.omto.2022.03.009.

打赏