CAR-T细胞疗法的进化之路

CAR-T细胞疗法是一种的癌症治疗方法，近年来取得了显著的突破。不断的研究和发展使得CAR-T细胞疗法逐渐改善，提高了其持久性、增殖性、安全性和有效性。让我们一起来了解CAR-T细胞疗法的进化之路。

第一代CAR-T细胞采用了单个CD3 ζ-链或FcεRIγ细胞内结构域，但由于无法产生足够的IL-2（白细胞介素-2），需要补充外源性IL-2以确保有效的反应。此外，第一代CAR-T细胞在细胞增殖和体内寿命方面也存在问题。

为了解决第一代CAR-T细胞的局限性，第二代CAR-T细胞引入了额外的细胞质结构域，如CD28、4-1BB或OX-40，以传递次要信号。临床和临床前研究表明，这些共刺激结构域能够改善CAR-T细胞的增殖、细胞毒性和持续反应。

随后，第三代CAR-T细胞通过在内结构域内结合多个共刺激信号域，进一步提高了CAR-T细胞的疗效。其中，CD3ζ-CD28-41BB是一种被广泛研究和使用的结构域组合，能够促进肿瘤消除和长期持久性。

然而，尽管第三代CAR-T细胞在治疗某些类型的癌症方面取得了成功，但与第二代相比，其疗效仍有限。因此，第四代CAR-T细胞的出现成为下一个突破点。第四代CAR-T细胞在第二代的基础上进行了改良，引入了转基因蛋白的组成性或诱导表达盒，被称为T细胞重定向用于通用细胞因子介导的杀伤（TRUCK）CAR-T细胞。这种方法可以将转基因产物递送到靶向肿瘤部位，提高了CAR-T细胞疗法的疗效，并成功避免了全身毒性的问题。

随着CAR-T细胞疗法的不断发展，第五代CAR-T细胞已经开始涌现。新一代CAR-T细胞集成了额外的膜受体，通过与靶抗原接触而被激活，并引发二级转基因的诱导。这些CAR-T细胞能够刺激CAR-T细胞保持活跃并形成记忆T细胞，同时重新激活免疫系统以对再次刺激做出反应。其中，添加IL-2受体的CAR-T细胞是最有希望的方法之一。

此外，开关受体的发现也为CAR-T细胞疗法带来了新的可能性。通过成功合并药物依赖性的开关，可以实现CAR-T细胞的耗竭或激活，从而更好地控制CAR-T细胞的活性和安全性。

CAR-T细胞疗法在过去几年中取得了长足的进步，但仍面临着许多挑战。下一代CAR-T细胞的研究正在进行中，专家们致力于提高CAR-T细胞的特异性、减少脱靶和脱瘤毒性，并进一步提高其疗效和安全性。

CAR-T细胞疗法的进化之路还在继续，相信未来将会有更多的突破，为癌症治疗带来更多的希望和机遇。

参考文献

[1]Brentjens, R. J. and Curran, K. J. Novel cellular therapies for leukemia: CAR-modified T cells targeted to the CD19 antigen. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 143–151. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.143

[2]Chmielewski, M. and Abken, H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15(8):1145-1154. doi: 10.1517/14712598.2015.1046430

[3]Jan, M. et al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Sci Transl Med. Sci Transl Med. 2021; 13(575): eabb6295. doi: 10.1126/scitranslmed.abb6295

[4] 郭立, 陈丽红. CAR-T细胞疗法在恶性肿瘤治疗中的应用进展[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 2020, 34(2):204-208.

[5] 苏建敏, 马雪松, 王晓彦. 第三代CAR-T细胞技术在白血病治疗中的研究进展[J]. 中国生物制品学杂志, 2020, 33(6):699-703.

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