多西他赛与非甾体抗雄激素联合雄激素剥夺治疗高容量转移性激素敏感性前列腺癌

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗在过去几年中迅速发展[1]。几十年来，由双侧睾丸切除术或化学性ADT组成的ADT（例如LHRH激动剂联合或不联合第一代抗雄激素或拮抗剂）一直是mHSPC的标准治疗[2]。在过去3年中，CHAARTED和STAMPEDE试验显示，与单独使用ADT相比，在ADT中加用多西他赛可显著改善OS，特别是在大容量mHSPC患者中[4，1]。这些发现鼓励在指南中将ADT以外的“前期多西他赛”作为mHSPC的标准治疗[5，2000]。然而，单独使用ADT并不是许多从业者的标准治疗方法。事实上，ADT通常与第一代非甾体抗雄激素（NSAA）联合使用，例如比卡鲁胺，氟他胺或尼鲁胺，这种策略被广泛称为联合或最大雄激素阻断。自2年的一项meta分析发现，在mHSPC患者中，比卡鲁胺联合ADT仅比单用ADT提供的OS获益为3-6%，因此在ADT中加用NSAA的肿瘤学获益一直存在争议[7，6]。然而，最近对198，70例mHSPC患者的全球数据库进行的一项分析显示，即使在2018-2020年，亚洲仍有超过8%的患者接受了第一代NSAA联合ADT治疗[9]。另一方面，只有ENZAMET研究评估了以ADT作为对照组的NSAA[2]。这导致许多临床医生质疑在大容量mHSPC患者中使用ADT与NSAA联合ADT的前期多西紫杉醇。此外，虽然前期多西他赛联合ADT的临床试验显示去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间延长以及临床进展，但他们未能提供进展至CRPC后对无进展生存期（PFS）和二线进展时间（PFS10）的影响的数据[11，<>].事实上，与 NSAA 联合 ADT 相比，转移性 CRPC （mCRPC） 患者在前期多西紫杉醇后对序贯治疗的反应尚不清楚。因此，我们旨在阐明前期多西紫杉醇联合ADT与NSAA联合ADT在大容量mHSPC患者中的肿瘤学结局，包括进展后对二线治疗的反应，使用日本真实世界实践。我们使用倾向评分匹配来调整队列之间潜在差异的影响。

目的

本研究的目的是研究多西紫杉醇联合雄激素剥夺治疗 （ADT） 与非甾体抗雄激素 （NSAA） 联合 ADT 治疗高容量转移性激素敏感性前列腺癌 （mHSPC） 患者的肿瘤学疗效，重点是序贯治疗在现实世界临床实践环境中的效果。

方法

回顾性分析了382例携带高容量mHSPC的患者的记录，这些患者接受了多西他赛（n = 92）或NSAA（比卡鲁胺）（n = 290）的ADT。这些队列与基于患者人口统计学的一对一倾向评分相匹配。比较总生存期（OS）、癌症特异性生存期（CSS）、无进展生存期（PFS），包括去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间和二线进展时间（PFS2）。还比较了二线PFS定义为从CRPC诊断到二线治疗后进展的时间。

结果

匹配后，共保留170例患者：85例接受多西紫杉醇+ ADT治疗，85例患者接受NSAA + ADT治疗。多西他赛+ADT与NSAA + ADT的中位OS和CSS分别未达到（NR）与49个月（p = 0.02）和NR与55个月（p = 0.02）。与接受NSAA治疗的患者相比，接受多西他赛+ADT治疗的患者接受CRPC和PFS2的中位时间明显更长（22个月 vs 12个月;p = 0.003，NR 与 28 个月;p <分别为 0.001）。两组二线PFS差异无统计学意义。

结论

我们的分析表明，在大容量mHSPC中，与NSAA + ADT相比，多西他赛的ADT显着延长了OS和CSS，因为CRPC和PFS2的时间更好。

讨论

我们发现，在实际实践中，与NSAA联合ADT相比，用于大容量mHSPC患者的前期多西紫杉醇联合ADT与显着更好的OS和CSS相关。对于所有mHSPC队列，来自CHAARTED试验和STAMPEDE试验的长期生存分析表明，与单独使用ADT相比，在ADT中添加多西他赛可显著改善OS[10，11]。对于大容量mHSPC患者，CHAARTED试验的长期生存分析也显示，前期多西他赛的OS获益中位显著为16.8个月（中位OS：51.2 vs 34.4个月，HR：0.63 [95% CI：0.50–0.79]，p < 0.001）[11]。另一项来自STAMPEDE试验的长期生存分析显示，在高容量mHSPC患者中，中位OS为39.9个月，而单独使用ADT的中位OS支持前期多西他赛，但无统计学意义（HR：35.2 [0% CI：81.95–0.64]，p = 1.02）[0]。此外，GETUG-AFU064试验未发现多西他赛大容量mHSPC患者的中位OS为10.15个月，而单独使用ADT的患者为39.8个月（HR：35.1 [0% CI：78.95–0.56]，p = 1.09）[0]。在本研究中，接受多西紫杉醇加ADT治疗的患者的中位和14年OS为NR，17.3%，而接受NSAA加ADT治疗的患者为80个月和7.49%。尽管在我们的研究中，在以前的RCT中，ADT联合NSAA的中位OS比单独使用ADT的OS长[63，9，10]，但当预先给予ADT治疗大容量mHSPC时，多西他赛改善的OS超过了NSAA。既往一项真实世界数据研究报道了前期多西他赛的临床效用，重点是PSA-PFS或使用匹配队列的CRPC时间[11];然而，这是第一份报告，显示了操作系统和CSS在实际实践中与匹配队列的前期多西紫杉醇的好处。

我们发现，与NSAA加ADT相比，前期多西紫杉醇加ADT治疗高容量mHSPC的PFS2明显更好。在2项主要RCT中，尚无关于前期多西他赛加ADT治疗患者PFS10的数据[11，17，2]。在这项研究环境中，PFS22可能取决于CRPC和二线PFS的时间。我们的分析表明，与使用ADT的NSAA相比，前期多西紫杉醇联合ADT的CRPC中位时间明显更长（12个月 vs 0个月，p = 003.2）。然而，两组之间的二线PFS没有显著差异，即使仅限于接受ARSI治疗的患者进行二线治疗。Francini等报道，在总共102例mHSPC患者中，无论既往是否使用多西他赛，ARSI作为进展后序贯治疗的疗效相似[19]。另一方面，Tsaur等报道，在2例在前期多西他赛后出现进展的mHSPC患者中，CRPC时间越长，PFS65越有利[20]。Martini等报道，使用CHAARTED试验的队列预测mHSPC患者OS的最佳替代指标是21个月内进展至CRPC[2]。综上所述，在大容量 mHSPC 患者中，与 NSAA 加 ADT 相比，多西他赛加 ADT 治疗可使 CRPC 的发生时间更长，以及更好的 PFS<>、OS 和 CSS。

延长CRPC时间的临床重要性甚至在前期强化治疗时代之前就已经得到证实[22，23]。Frees等人报告说，CRPC的时间是OS的重要预测因素[22]。Miyake等报道，与CRPC治疗时间较长的mHSPC患者可能获得更有利的OS，因为无论与CRPC的时间如何，CRPC后的OS时间都相似[23]。此外，Hatakeyama等报道，低容量和大容量疾病组的CRPC时间显著不同，但在CRPC后OS的时间上没有差异[24]。因此，应尽可能延长CRPC的时间。在本研究中，我们发现两组的二线PFS相似，因此支持延长时间对CRPC的临床重要性。

我们发现GS≧9、高LDH、低Hb和NSAA给药是大容量mHSPC患者OS较短的独立预后因素。已知血液学和化学标志物，如Hb[25]、ALP [26]和LDH [27]，可预示转移性CRPC患者的死亡率和进展。

关于mHSPC患者CRPC时间的预后因素，我们之前已经表明GS≧9，高ALP和高LDH是高危mHSPC患者CRPC时间更差的独立预后因素;我们发现，在有所有这些危险因素的患者中，前期阿比特龙联合ADT可延长CRPC的时间[28]。根据这些发现，我们发现GS≧9，ALP≧514，LDH≧227和NSAA的管理都是所有队列中CRPC时间较短的独立预后因素。Hb < 12.2和肝转移也是CRPC更差时间的预后因素。此外，我们的亚组分析检测到多西他赛组和NSAA组之间OS和CRPC时间的差异预测因子（表5，补充表2）。我们的研究结果表明，GS≧9似乎是NSAA组中CRPC和OS较短时间的可靠预测因子，但在多西紫杉醇组中则不然。这些发现可能有助于指导患者选择前期多西他赛;然而，需要进一步的研究来选择最有可能从前期强化治疗中受益的最佳候选者，从而有助于临床决策。

AE，例如发热性中性粒细胞减少症，这是继多西他赛之后危及生命的AE，会影响mHSPC的最佳治疗选择。在CHARRTED试验中，FN为6.1%，中性粒细胞减少率为12.1%，高于CTCAE 3级[3]。在本研究中，观察到 FN 的 8% 与 CHARRTED 试验一致;然而，尽管在某些患者中使用 G-CSF 进行初级预防，但观察到的重度中性粒细胞减少症 （CTCAE≧Grade3） 比 CHARRTED 试验多 49%。日本患者可能发生重度中性粒细胞减少，一项关于多西他赛治疗转移性CRPC的93期研究报道了重度中性粒细胞减少症[2]。因此，我们的血液学AE结果缺乏普遍性。然而，我们的研究结果强调了当多西紫杉醇应用于mHSPC患者时，充分评估，预防和治疗中性粒细胞减少的重要性。

本研究存在若干需要加以考虑的局限性。首先，这是一项回顾性队列研究，由于倾向评分匹配，患者数量有限。因此，只有有限数量的患者发展为CRPC并接受二线治疗，使得接受二线治疗的患者数量和人口统计学不匹配。其次，NSAA组进展后的序贯治疗包括14例接受氟他胺治疗的患者，氟他胺目前不是指南认可的治疗。因此，我们仅对接受ARSI作为二线治疗的患者的二线PFS进行了亚组分析。然而，这种限制可能导致低估NSAA小组的生存结果。第三，仅在日本批准的比卡鲁胺（每日2mg）的剂量高于其他国家。第四，尽管使用了倾向评分，但两组之间的患者人口统计数据并不完全匹配;这并不能弥补随机化。最后，ARSI或多西他赛联合ADT在80期RCT中提供了显著的生存获益[3，4，11，30，31];然而，目前对其相对有效性/耐受性疗效尚无明确的共识，预测性生物标志物仍有待标准化。

尽管存在这些局限性，但目前对日本真实世界数据的研究首次证明了与NSAA相比，ADT与多西紫杉醇在大容量mHSPC患者中的临床实用性。

结论

使用日本现实世界的实践设置，我们可以证明多西他赛联合ADT延长OS和CSS，因为与NSAA联合ADT相比，在高容量mHSPC患者中进行CRPC和PFS2的时间更好。此外，GS≧9、低水平的治疗前Hb、高水平的治疗前LDH和NSAA给药是高容量mHSPC患者OS不良的预后因素。

Cite this article

Yanagisawa, T., Kimura, T., Hata, K. et al. Combination of docetaxel versus nonsteroidal antiandrogen with androgen deprivation therapy for high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a propensity score-matched analysis. World J Urol 41, 2051–2062 (2023). 

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