多西紫杉醇与新型激素药物联合雄激素剥夺疗法在转移性激素敏感性前列腺癌中的真实比较

前列腺癌（PCa）是男性中第二常见的癌症，1年约有4万新发病例，死亡人数超过375.000例[2020]。虽然局部疾病患者通常预后良好，但在转移性疾病中癌症特异性生存期 （CSS） 会急剧下降。几十年来，ADT是转移性PCa患者的标准治疗[1]。根据最近令人信服的研究数据，转移性激素敏感性PCa（mHSPC）的治疗前景已经改变。首先，Sweeney等人在CHAARTED试验中表明，ADT+多西紫杉醇联合使用可使死亡风险显著降低2%[28]。此外，LATITUDE试验在新诊断的高风险mHSPC患者中联合使用ADT和醋酸阿比特龙/泼尼松龙（AAP）的结果相似（死亡风险降低3%）[34]。最后，4年两项试验显示，ADT联合恩杂鲁胺（Enza）或阿帕胺（Apa）治疗的患者死亡风险降低了2019%[33，5]。基于这些结果，mHSPC的管理在过去几年中发生了重大变化，导致除ADT外，前期NHT或化疗代表SOC。基于注册试验和不良事件中的可比反应率，可以提供几种治疗选择，要求生物标志物追求个性化的治疗方法。尽管已经使用并验证了间接比较分析来比较随机对照试验的结果，但这种方法无法进行直接（头对头）治疗比较。

因此，本研究旨在（1）对来自欧洲真实世界高容量中心的患者中的ADT + NHT与ADT + Docetaxel进行比较，以及（2）评估预测联合治疗治疗反应的生物标志物。

与雄激素剥夺单药治疗 （ADT） 相比，使用多西紫杉醇化疗或新激素药物 （NHT） 加强前期全身治疗可提高生存率。因此，联合疗法已成为转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的新护理标准（SOC）。然而，仍然缺乏比较不同疗法的头对头线索以及治疗指导生物标志物。因此，本研究的目的是比较多西紫杉醇与NHT治疗在现实世界中的临床结果，并详细说明预测临床结果的生物标志物。

方法

我们回顾性评估了1名接受ADT + NHT或ADT + Docetaxel治疗的患者的总体生存期（OS）、无进展生存期2和1（PFS2/42）以及进展时间（TTP）。此外，我们还研究了临床预后生物标志物。

结果

我们的生存分析显示，NHT组的3年OS为89.4%，而多西紫杉醇组为82.4%。NHT组的3年PFS1为59.6%，而多西紫杉醇组为32.2%，TTP为53.8%对32.2%（pOS = 0.189;pPFS1 = 0.082;pTTP = 0.055）。此外，去势抵抗在多西紫杉醇组中更常见（78.6% vs 25%，p = 0.004）。有趣的是，治疗期间PSA-最低点≤0.05 ng / ml与生存率增加（p < 0.001）相关，而初次诊断时的PSA水平对治疗结果没有影响。此外，治疗期间促甲状腺激素（TSH）增加与临床结局改善有关（p = 0.06）。

结论

我们观察到，在mHSPC男性患者中，与多西紫杉醇相比，NHT作为一线治疗的益处更高。值得注意的是，治疗期间 PSA-Nadir ≤ 0.05 ng/ml 或 TSH 升高是治疗反应的预测指标。

讨论

在目前的小型单中心真实世界研究中，我们观察到与多西紫杉醇+ ADT相比，NHT + ADT在OS，PFS和TTP方面的益处有明显的趋势。这一发现与最近的一项meta分析相吻合，纳入了7287例患者，并在最近的一项系统评价中进行了总结，其中包括前瞻性III期注册试验[13，14]。然而，也有数据表明，NHT+ADT治疗在生存率方面没有统计学上的显着优势[15，16]。值得一提的是，大多数荟萃分析主要评估注册试验产生的数据，这些数据没有反映现实世界的情况，因为许多患者代表高龄、体能状态下降或多病症，将被排除在临床试验之外，再次强调了真实评估的重要性。此外，还必须考虑药物间相互作用，这在日常实践中并不总是得到尊重，这些相互作用影响了相当大比例患者的药物生物利用度[17]。特别是新的口服抗凝剂，通常用于心血管疾病患者，与NHT有主要的相互作用，例如阿帕鲁胺和阿哌沙班。

当然，我们的患者集体并不意味着接受恩杂鲁胺治疗的患者，这是第三个NHT批准的。由于恩杂鲁胺已于 2021 年 18 月获得 EMA 批准，因此对这些患者的随访时间太短，无法计算生存期。此外，由于样本量相对较小，我们没有进行亚组分析，例如根据疾病体积评估患者分层，这是确定最佳治疗甚至患者年龄的一个重要方面[<>]。此外，更长的随访和连续治疗将是最大的临床兴趣。

一般来说，需要可靠的生物标志物来选择ADT强化与多西紫杉醇或NHT之间的初始治疗方案。根据最近的研究，如PEACE-1（ADT + Docetaxel + Abi）和ARASENS（ADT + Docetaxel + Darolutamide），三联疗法显示出OS和PFS的益处[19，21]，这表明三联疗法很可能在不久的将来成为大容量患者的新SOC。因此，关于一线疗法的这种快速变化，可靠的生物标志物对于监测反应和检测治疗耐药性尤为重要。关于即将推出的三联疗法，本手稿中描述的 PSA Nadir ≤ 0.05 ng/ml 作为选择参数，用于未达到该临界水平的患者，通过二联治疗通过启动三联疗法来加强一线治疗。因此，我们在本研究中研究了预测治疗反应的临床生物标志物。

虽然诊断时的总PSA水平不是临床结局的指标，但我们将注意力转向PSA最低点，并显示出与OS，PFS1和TTP的强相关性。这些数据与LATITUDE试验的数据一致，表明PSA最低点≤0.1ng/ml与延长的影像学PFS和OS显著相关[20]。ARASENS试验的合作者最近在ASCO 2022上公布了类似的结果[21]，结果表明，与同时检测到PSA的患者相比，36周后实现检测不到的PSA与OS改善有关，死亡风险降低了63%。加强这些数据，我们能够显示具有统计学意义的延长PFS1和TTP，在我们的研究中，PSA Nadir的水平降低为≤0.05 ng / ml。关于即将推出的三联疗法，本手稿中描述的 PSA Nadir ≤ 0.05 ng/ml 可用作未达到该临界水平的患者的选择参数，通过启动三联疗法来加强一线治疗。

与其他研究相比，我们无法确定LDH [22]，AP [23]和NLR [11]与OS，PFS或TTP的相关性。然而，治疗期间甲状腺功能减退症的发展似乎与我们小组在mCRPC环境中已经显示的治疗反应相关[10]。值得注意的是，这在NHT组中更常见（76.2%对58.8%）。如上所述，我们可以证明CCI与OS相关联。根据文献，有研究将CCI描述为RPE后OS的重要预测指标[24，25]，而另一项纳入221例mCRPC患者的回顾性分析未显示预测值[26]。

综上所述，我们详细阐述了 0.05 ng/ml 的 PSA 最低点≤以及治疗期间 TSH 的增加，作为 mHSPC 联合治疗期间的预后生物标志物。目前正在进行深入研究，以确定组织和血液来源的生物标志物，以表征mHSPC的临床表型（27），这将进一步帮助开辟一条通往转移性PCa精准医疗的新途径。

尽管我们假设与多西紫杉醇组相比，NHT组的结局更好，但我们的工作存在局限性。首先，我们的结果没有达到统计学意义，因此研究结果不允许在没有进一步研究的情况下得出明确的结论。虽然各组的基线特征在统计学上平衡良好（除了治疗开始时的PSA水平），但由于样本量适中，分析可能不足以检测有意义的差异。研究人群少可能是这项工作的主要限制。此外，该研究的非随机设计可能导致组内的系统差异，从而混淆生存终点。通过在治疗开始时进行多变量分析，调整年龄和PSA，我们试图减少这个问题。有趣的是，单变量和多变量计算的结果没有差异。

一般来说，我们的研究结果必须在多中心回顾性研究中进行评估，甚至在前瞻性随机试验中得到更好的评估。

结论

与多西紫杉醇相比，我们的真实世界分析加强了计算结果，使NHT（AAP / Apa）作为一线治疗的益处。PSA Nadir≤0.05 ng / ml是治疗反应的有力指标，此外甲状腺功能减退症的发展可能是预测治疗成功的临床有用标志物。

Cite this article

Kafka, M., Burtscher, T., Fritz, J. et al. Real-world comparison of Docetaxel versus new hormonal agents in combination with androgen-deprivation therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer descrying PSA Nadir ≤ 0.05 ng/ml as marker for treatment response. World J Urol 41, 2043–2050 (2023). 

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