临床研究|艾司氯胺酮联合胸椎旁神经阻滞对胸腔镜肺癌根治术后恢复质量的影响

本文由“临床麻醉学杂志”授权转载

艾司氯胺酮联合胸椎旁神经阻滞对胸腔镜肺癌根治术后恢复质量的影响

赵若林 梁丽丽 尚学栋 吕慧敏 王莹 杨建军

郑州大学第一附属医院麻醉与围术期医学部

通信作者：王莹

基金项目：河南省医学科技攻关项目(SBGJ202102080)

【摘要】

目的

探讨艾司氯胺酮联合胸椎旁神经阻滞（TPVB）对胸腔镜肺癌根治术后恢复质量的影响。

方法

选择2021年10月至2022年8月行胸腔镜肺癌根治术患者111例，男50例，女61例，年龄18～64岁，BMI 18～30 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。采用随机数字表法将患者分为两组：艾司氯胺酮组（S组，n=55）和对照组（C组，n=56）。术前30 min两组均行T4椎旁神经阻滞。S组在麻醉诱导后静注艾司氯胺酮0.1 mg/kg，术中泵注艾司氯胺酮0.12 mg·kg-1·h-1至缝皮，术后采用患者自控静脉镇痛（PCIA），镇痛泵配方：羟考酮50 mg、艾司氯胺酮25 mg，生理盐水稀释至100 ml。C组麻醉诱导后和术中给予与S组同等剂量的生理盐水，镇痛泵配方：羟考酮50 mg，加生理盐水稀释至100 ml。记录术前1 d、术后 1、2、3 d 15项恢复质量量表（QoR-15）评分，术中舒芬太尼、瑞芬太尼用量和呼气末七氟醚浓度，拔管时间和PACU停留时间，术后6、12、24、48 h静息和活动（咳嗽）时疼痛数字评分（NRS评分），术后24、48 h羟考酮用量，镇痛泵总按压次数和有效按压次数，术后48 h内头晕、恶心呕吐（PONV）、谵妄、幻觉、噩梦、嗜睡、便秘等不良反应发生情况和患者满意度。

结果

与C组比较，S组术后1、2、3 d QoR-15评分明显升高（P<0.05），术后24、48 h静息时NRS评分、术后6、12、24、48 h活动时NRS评分和羟考酮用量明显下降（P<0.05），术后镇痛泵总按压次数和有效按压次数明显减少（P<0.05），患者满意度明显升高（P<0.05）。两组术中舒芬太尼、瑞芬太尼用量、呼气末七氟醚浓度差异无统计学意义。两组术后48 h内头晕、PONV、谵妄、幻觉、噩梦、嗜睡、便秘等不良反应差异无统计学意义。

结论

在胸腔镜肺癌根治术中，麻醉后应用艾司氯胺酮0.1 mg/kg，术中以0.12 mg·kg-1·h-1泵注艾司氯胺酮并在镇痛泵中加入艾司氯胺酮0.25 mg/ml，联合胸椎旁神经阻滞可减轻术后急性疼痛且不增加术后不良反应，提升患者术后恢复质量。

【关键词】艾司氯胺酮；胸椎旁神经阻滞；肺癌根治术；恢复质量；术后疼痛

胸腔镜下肺癌根治术具有创伤小、恢复快、住院时间短的优点。但术后仍有78%患者存在中重度疼痛，50%患者得不到充分镇痛［1］。疼痛管理专家共识中建议围术期多模式镇痛药物选择时纳入N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA）受体拮抗药［2］。艾司氯胺酮是新型NMDA受体拮抗药，镇静镇痛作用强，代谢快，不良反应发生率低，降低急性阿片类药物耐受性，抑制痛觉过敏和中枢敏化［3］。艾司氯胺酮于胸腔镜肺部手术研究常用于术中。术后的疼痛刺激、炎症反应刺激仍会导致中枢敏化［4］，且艾司氯胺酮0.25 mg·kg-1·h-1剂量下已观察到幻觉发生［5］，因此本研究观察艾司氯胺酮围术期应用对胸腔镜肺癌根治术患者术后恢复质量和急性疼痛的影响，为临床提供一种更有益于患者恢复的围术期镇痛方案参考。

资料与方法

一般资料

本研究经本院伦理委员会审核批准（2021-KY-1249-002），并在临床试验中心登记并注册（ChiCTR2300069557），患者签署知情同意书。选择2021年10月至2022年8月择期行胸腔镜下肺癌根治术患者，性别不限，年龄18～64岁，BMI 18～30 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：确诊的精神疾病，术前因认知功能障碍或语言障碍而无法交流，术前有慢性疼痛或阿片类药物滥用史，近3个月内有吸毒史或酗酒史，已知对艾司氯胺酮过敏，存在以下任一艾司氯胺酮注射液使用禁忌，有血压或颅内压升高严重风险，眼压较高（青光眼）或穿透性眼外伤，控制不佳或未经治疗的高血压（安静时SBP/DBP超过180/110 mmHg），未经治疗或治疗不足的甲状腺功能亢进（甲亢），妊娠或哺乳期，近3个月参加过其他药物或医疗器械的临床研究。剔除标准：术中中转开胸手术，术后进入ICU继续治疗，术中或术后出现严重不良反应，患者或家属中途要求退出研究。 

分组与处理

采用随机数字表法将患者分为两组：艾司氯胺酮组（S组）和对照组（C组）。本试验为双盲研究，盲法设置为患者入手术室后，护理人员对患者随机分组，并配置研究药物。S组诱导前静脉注射艾司氯胺酮0.1 mg/kg，在术中以0.12 mg·kg-1·h-1的速度泵注艾司氯胺酮至缝皮，术后连接静脉患者自控镇痛泵（patient-controlled intravenous analgesia， PCIA），配方：羟考酮50 mg、艾司氯胺酮25 mg加生理盐水至100 ml。C组诱导前及术中输注等量的生理盐水，镇痛泵配方：羟考酮50 mg加生理盐水至100 ml。S组诱导后静脉注射的艾司氯胺酮配置为5 ml药物于5 ml注射器中，术中泵注的艾司氯胺酮为稀释1 mg/ml共50 ml于50 ml注射器，术后镇痛泵中的艾司氯胺酮为1 mg/ml共25 ml于50 ml注射器中，C组为相同注射器等体积的生理盐水。手术均由同一组胸外科医师操作。参与术前访视的麻醉科医师、麻醉实施者、手术医师和患者和家属均不知晓患者分组情况。为保障患者安全，紧急情况下医师或研究人员可提前揭盲，对应患者则剔除。

麻醉方法

患者常规禁食8 h，禁饮4 h，在麻醉准备间开放上肢外周静脉通路，并取侧卧位行胸椎旁神经阻滞（thoracic paravertebral block， TPVB），选择T4下缘近胸椎旁的2 cm处，消毒铺巾，超声引导下穿刺进针至椎旁间隙，观察针尖位置，回抽无血后缓慢注入0.33%罗哌卡因15 ml，胸膜下移提示阻滞成功。观察30 min无不良反应后入手术间，监测NIBP、ECG、SpO2，局部麻醉下行桡动脉穿刺置管监测动脉血压。麻醉诱导采用咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.6 μg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg，药物起效后行支气管内插管，连接麻醉机控制呼吸，参数设置为：RR 12～20次/分，VT 4～6 ml/kg，PEEP 5 cmH2O，FiO2 100%。麻醉维持：1.5%～2%七氟醚，瑞芬太尼0.1～0.3 mg·kg-1·min-1，间断追加罗库溴铵0.3 mg/kg，维持BIS 40～60。缝皮时静脉注射舒芬太尼0.15 μg/kg、氟比洛芬酯50 mg、托烷司琼5 mg，术毕接PCIA，参数统一设置为：背景剂量1 ml/h，单次按压量2 ml，锁定时间10 min。术毕送至麻醉恢复室（postanesthesia care unit， PACU）苏醒，PACU内患者NRS评分≥4分，麻醉科护士按压PCIA 1次，若按压两次后NRS评分仍≥4分，静脉注射羟考酮2 mg。病房内若患者 PCIA 镇痛不充分时，连续3次按压后NRS评分≥4 分，静脉给予羟考酮2 mg补救镇痛，补救镇痛药物计入术后羟考酮用量中。术后若发生中重度恶心或呕吐，静脉注射托烷司琼2.5 mg补救，若缓解情况不佳，重复给予托烷司琼2.5 mg，最大量给予托烷司琼5 mg。

观察指标

术后1、2、3 d的QoR-15评分。QoR-15量表评估涵盖5个方面15项主观参数，分别是5项身体舒适度、4项情绪状态、2项身体独立性、2项心理支持、2项疼痛 。每项0～10分，总分0～150分，分数越高提示恢复质量越好［6］。术中舒芬太尼、瑞芬太尼用量，呼气末七氟醚浓度，拔管时间（手术结束到拔除气管导管的时间）和PACU停留时间，术后6、12、24、48 h静息和活动（咳嗽）时NRS评分（0分无痛，1～3分轻度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛），术后24、48 h羟考酮用量，镇痛泵总按压次数和有效按压次数，术后48 h内头晕、PONV、谵妄、幻觉、噩梦、嗜睡、便秘等不良反应的发生情况，术后患者满意度（0～10分，0分，非常不满意；10分，非常满意）。

统计分析

采用PASS 15.0软件进行样本量计算，根据预试验结果，S组和C组术后1 d的QoR-15评分分别是（84.3±10.3）分与（75.9±12.1）分［7］，设α=0.05，1-β=0.9，计算每组样本量53例，考虑20%的失访率，最终本研究拟纳入患者116例，每组58例。

采用SPSS 26.0统计软件对数据进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，重复测量的数据采用广义估计方程进行分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

本研究初始纳入患者共116例，因出血或手术难度大中转开胸3例，术后严重不良反应1例，梅尼埃病1例，实际纳入111例。两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级差异无统计学意义（表1）。

与C组比较，S组PACU停留时间明显缩短（P<0.05）。两组手术时间、舒芬太尼用量、瑞芬太尼用量、呼气末七氟醚浓度、出血量、拔管时间差异无统计学意义（表2）。

与C组比较，S组术后24、48 h静息时NRS评分和术后6、12、24、48 h 活动时NRS评分明显降低（P<0.05）。术后6、12 h两组静息时NRS评分差异无统计学意义（表3）。

与术前1 d比较，术后1、2、3 d两组QoR-15评分明显降低（P<0.05）。与C组比较，术后1、2、3 d S组QoR-15评分明显升高（P<0.05）（表4）。

与C组比较，术后24、48 h S组羟考酮用量明显降低（P<0.05）。术后镇痛泵总按压次数和有效按压次数明显减少（P<0.05）（表5）。

术后48 h内两组头晕、PONV、谵妄、噩梦、嗜睡、便秘发生率差异无统计学意义（表6）。两组无一例幻觉发生。S组患者满意度为（8.8±1.2）分，C组患者满意度为（7.1±1.4）分。与C组比较，S组患者满意度明显升高（P<0.05）。

讨论

胸腔镜手术虽然属于一种微创手术，但术后疼痛强度大且来源复杂，包含了炎性痛、躯体痛、内脏痛、神经病理性疼痛等急性和慢性疼痛［8］。术后疼痛刺激限制患者咳嗽排痰，不利于患者翻身、下床等活动，从而加大术后肺炎、肺不张、低氧血症等并发症发生的风险［1］。本研究在行胸腔镜肺癌根治术患者的术中及术后均应用小剂量艾司氯胺酮并联合TPVB 以预防中枢敏化、降低阿片耐受并缓解术后疼痛，结果显示，术后患者疼痛得到有效缓解，恢复质量明显改善，羟考酮用量明显下降，有利于患者术后尽早活动及行肺功能锻炼，促进患者转归。

本研究选择QoR-15量表作为恢复质量评估工具，相较于常用评估恢复质量的QoR-40量表，QoR-15量表从QoR-40量表中的心理支持、身体舒适度、情绪状态、身体独立性、疼痛五个维度中每个维度选出最有代表性的项目创建得出，由40个问题精简为15个问题［6］，并且大多数患者可以在3 min内完成问卷调查，可重复性优于QoR-40。QoR-15作为围手术期评估恢复质量的工具，具有有效性强、可靠性高、反应灵敏等特点，患者和临床医师皆容易接受［9-10］。本研究结果显示，小剂量艾司氯胺酮联合TPVB在全身麻醉中患者QoR-15评分明显升高，提升术后早期恢复质量，减轻术后疼痛，效果优于单独应用TPVB。术后患者的疼痛评分和身体舒适度的提高有益于其尽早下床活动及行肺功能锻炼，降低肺部并发症的发生率。这可能是因为艾司氯胺酮作为NMDA受体阻断药，阻断真核细胞延长因子2的磷酸化，对谷氨酸神经元去抑制，产生大量谷氨酸，并激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体和NMDA受体信号通路，最终合成脑源性神经营养因子，产生抗抑郁作用［11］。通过与NMDA受体、胆碱受体、阿片受体、单胺受体、等受体相互作用，导致阿片类药物增敏，增强内源性抗伤害感受系统的活性，降低阿片类药物使用量，发挥镇痛、镇静功效［3］，同陈永旺等［12］研究结果一致。

阿片类药物不仅激活抗伤害感受系统，还激活伤害感受系统，导致急性阿片耐受和阿片类药物诱导的痛觉过敏，这些机制源于NMDA受体的激活和活化［13-14］。氯胺酮预处理能够提高术后镇痛的主要机制为抑制脊髓内NMDA受体接受伤害性刺激的传入，从而抑制中枢敏化［15］。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋光学异构体，与氯胺酮比较，它与NMDA受体和阿片μ受体的亲和力更高，具有更强的镇痛效力，且呼吸抑制作用轻，心血管和精神方面不良反应发生率低等优势［3，16］。本研究在术中和术后应用小剂量艾司氯胺酮能够明显降低患者术后24、48 h时静息和活动时NRS评分和羟考酮用量，显示小剂量的艾司氯胺酮具有较好的抑制中枢敏化，降低术后疼痛评分的效果，这也与以往的研究结果一致［17-18］。患者术后6、12 h的静息痛评分在4分以下，差异无统计学意义，可能是TPVB在术后短时间发挥镇痛作用，在TPVB作用消除后，联合艾司氯胺酮有更好的镇痛效果。

与氯胺酮比较，机体对艾司氯胺酮的代谢更快、清除率更高［19］。本研究亦显示患者的拔管时间和PACU停留时间无明显统计学差异，应用剂量的艾司氯胺酮并不影响患者术后苏醒。因其独特的分离麻醉特性，艾司氯胺酮精神相关的不良反应也是临床工作中重视的问题［20］，本研究在术后随访中无一例患者产生幻觉事件。尽管噩梦在两组中差异无统计学意义，与应用生理盐水中1例比较，应用艾司氯胺酮的患者中仍有3例患者术后做噩梦，该不良事件是否是由于使用艾司氯胺酮产生，尚无法得出结论，有必要在更大样本或多中心的研究中进行观察。本研究的结果显示，应用该剂量的艾司氯胺酮是相对安全的。PONV的发生率在应用艾司氯胺酮和生理盐水患者中未发现差异，并未随着羟考酮用量的改变及艾司氯胺酮的应用而降低，可能因为肺癌根治术并非PONV的高发手术［21］，另外本研究的样本量偏小，可能也与阴性结果有关。该剂量的艾司氯胺酮在肺癌根治术后亦未增加其他不良事件的发生率。

本研究的局限性在于，研究重点随访评估患者术后短期恢复情况，术中血流动力学指标以及术后慢性疼痛未做观察分析。对术中的镇痛监测不完善，不能保证所有患者术中镇痛适宜。本试验仅研究了单一小剂量艾司氯胺酮的围术期应用，并未对其他剂量进行探索，该剂量是否为最佳剂量仍有待进一步研究。

综上所述，围术期持续应用艾司氯胺酮联合TPVB用于胸腔镜肺癌根治术可提高患者术后恢复质量，减少阿片类药物的使用量，降低术后疼痛强度，且未增加不良反应的发生，促进早期康复。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2023.07.001

END

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

—END—

编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱