急性肾损伤的诊疗现状

摘要

急性肾损伤(AKI)是公认的危重症常见综合征的典型例子。AKI的共识定义，传统上仅使用血清肌酐和尿量来定义，需要标准化流行病学描述并协调临床试验的资格。然而，AKI并不是一种简单的疾病，而是一种复杂的多因素综合征，具有广泛的病理生物学特征。AKI现在被认为由许多亚表型组成，这些亚表型可以通过诸如病因、预后或损伤和损伤的共同病理生物学机制等共同特征来区分。亚表型的特征用于实现预后富集(即，识别更有可能共享感兴趣结果的患者亚群)和预测性富集(识别更有可能对给定治疗反应良好的患者亚群)。现有的和新兴的生物标志物将有助于区分AKI的亚表型，促进诊断标准的扩展，并用于实现个性化的管理方法，特别是识别治疗反应机制(即内源性)和干预目标(即可治疗的特征)。特异性生物标志物(如血清肾素；olfactomedin 4 (OLFM4)；白细胞介素(IL)-9)可以进一步确定作为治疗靶点的病理生物学机制。然而，即使是非特异性的肾损伤生物标志物(例如，中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白，NGAL；[组织金属蛋白酶抑制剂2,TIMP2]·[胰岛素样生长因子结合蛋白7,IGFBP7]；肾损伤分子1 (KIM-1)可以更精确地指导AKI特定亚表型的管理。这篇综述将总结这些不断发展的概念和在危重疾病AKI综合征的精确医学方法中的最新创新，并提供如何利用它们来指导患者医疗的例子。  

介绍

危重症医学长期致力于描述危重症患者亚群和疾病表型。危重疾病最显著的表型描述是脓毒症综合征，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾损伤(AKI)。这些综合征一直是共识定义的主题，主要是由简单和现成的临床标准驱动的。这些共识定义对于标准化流行病学、结果和预后的描述以及协调评估各种干预措施的临床试验资格具有重要意义。然而，它们继续未经修改的应用也可能导致重症监护治疗方法的创新停滞不前。识别离散亚群的传统方法很少在临床试验中产生有希望的新疗法并改变了实践。最近，创新的方法来确定患者亚组跨越常见的重症监护病房(ICU)综合征已被描述。再加上新的疾病生物标志物的发现(即基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学)，这些创新提高我们识别重症患者(如脓毒症、ARDS、AKI、谵妄、胰腺炎)离散亚群(即亚表型)的能力。这些方法已经在肿瘤学和其他慢性疾病的转化科学中取得了具体的成功进展，并且可能有望发现治疗反应机制(即内源性类型)和可以在AKI相关临床试验中针对的特征。有望实现对危重患者的个性化诊断和精准治疗，提高临床试验的丰富性。在本文中，我们将总结这些不断发展的概念和最近在重症AKI综合征表型分型方面的创新，并提供说明性的例子。澄清精准医学概念:亚表型、内型和可治疗特征尽管越来越多的人认为，像AKI这样的危重疾病的异质性综合征需要进一步的亚分类机制来推进精准医疗，但实施这一概念的关键障碍无疑是术语的混淆和不一致。基于最近的共识，表1概述了提出的表型、亚表型、内型和可治疗性状的定义。表型是指一组具有共同综合征或病症的患者的一组临床特征。目前，AKI表型是由肾脏疾病:改善全球结局(KDIGO)共识标准定义的，其中包括两个功能性生物标志物(即血清肌酐和尿量)。

亚表型描述了具有共享表型的患者的临床特征的子集，将该亚组与该表型内的其他亚组区分开来。对于AKI患者，这些亚表型的特点是病因(即低灌注、炎症、免疫、阻塞性、肾毒性[LIION])、共同的危险因素、诊断特征、死亡风险和生物标志物(可能是疾病潜在病理生物学机制的特异性和非特异性)或这些因素的某种组合的离散差异。重要的是，AKI患者在任何给定时间可能具有多种可识别的亚表型是合理的。内型是指具有特定表型的患者的子集，这些患者共享独特的疾病生物学机制。虽然以前的文章将内型定义为“共享独特疾病生物学机制的亚表型”，但鉴于对AKI潜在病理生物学机制的有限理解，这些术语应该分开。这是关键，因为多个内型可能存在于给定的亚表型中，并且存在于多个亚表型中。最后，可治疗的特征是一个亚群特征，可以通过现有的、可用的干预措施成功地靶向。在我们目前的框架内，特定的亚表型或内型可能代表一种可治疗的性状。危重疾病的复杂性决定了多种刺激的病理生物学机制可以(并且经常)在AKI危重患者中发挥作用，使得单个患者不太可能被单一的AKI内型所定义。其次，虽然承认最终目标是发现一种潜在的可治疗的病理生物学机制来定义一种可治疗的特征，但也有足够的证据支持使用一些现有的亚表型策略来识别独特的可治疗特征(例如，AKI与急性AKI相关的负损伤生物标志物).失代偿性心力衰竭(ADHF)或肝肾综合征(HRS)。无论采用何种策略，对AKI表型进行亚分组有助于促进预后富集(即确定更有可能经历感兴趣的结果的患者亚群)，预测性富集(即确定更有可能对给定治疗产生有益反应的患者亚群)以及更精确地管理异质性综合征。AKI是一种异质性综合征，而不是一种疾病。对于未能将临床前实验研究中有希望和有效的治疗干预措施转化为成功的人体临床试验，有几种合理的解释。虽然目前的共识定义和AKI诊断的延迟可能有所贡献，但根本的挑战是无法完全解释患者病例组合和AKI表型的巨大异质性。AKI是一种复杂的多因素综合征，以一系列病理生物学损伤为特征，其病程和预后进一步受到患者多发病和肾损伤临床背景的影响(表2)。危重疾病中的AKI由广泛的伴随和竞争机制介导，包括对细胞应激和损伤的多种适应性和非适应性反应。关键的病理生物学变化可能包括细胞功能障碍和缺氧、线粒体破坏、微血管变化以及宿主特异性炎症和免疫信号模式的频谱。其中一些机制可以被识别为独特的亚表型或内型，以可检测的生物标志物特征为特征，尽管肾脏和远端器官应激、损伤和损伤可能存在显著重叠和冗余。与AKI相关的发展、进展和不良结果风险进一步取决于无数其他因素，包括患者基线易感性(例如，遗传谱、年龄、多病性、慢性肾脏疾病(CKD)、肾脏储备)、疾病急性度和非肾脏器官功能障碍(例如，器官串扰)，以及急性肾损伤潜在特征(例如，病因、严重程度、持续时间、频率)(表2)。  

目前的肾脏疾病

KDIGO对AKI的共识定义依赖于两种肾功能的粗略测量(血清肌酐[SCr]和尿量)，不包括现有的和新的可能反映GFR早期变化的血清生物标志物，如胱抑素C和proenkephalin-A。此外，这种功能定义缺乏AKI的病理生物学信息。危重疾病中AKI的基本病理生物学机制的不同轨迹和时间阶段进一步使这一观点更具挑战性(表2)。这一定义所捕获的诱发因素的巨大异质性、延迟诊断和完全缺乏治疗反应状态的信息是AKI临床试验没有产生有益和实践改变结果的关键驱动因素。尽管潜在的生物学原理和有利的临床前实验研究结果。当AKI按照目前的共识定义进行分类时，患者可以满足相同的AKI标准，具有相似的表观严重程度和持续时间，然而，具有完全不同且不相关的病理生物学(例如，心脏手术中的AKI，肝硬化，心力衰竭，脓毒症，癌症治疗等)AKI亚表型的识别:策略，挑战和局限性目前的亚表型方法。现在很清楚，AKI的综合征(即表型)由许多亚表型组成，这些亚表型可以通过诸如病因/原因(例如，LIION，表3)和预后(例如，肾脏替代治疗(RRT)的风险，新CKD，死亡率)等共同特征来识别和区分。重要的是，确定的亚表型在临床或预后上并不等同，并且对选定的干预措施做出不同的反应。AKI亚表型的分类实现个性化评估和“特征导向”医疗的差异比较。然而，这种方法不一定能够评估和比较损伤特异性的“机制”如果现有的和新出现的生物标志物对特定的亚表型具有特异性，则它们可能在直接区分AKI的亚表型方面发挥突出作用，或者如果缺乏可检测的生物标志物排除了该亚表型，则它们可能间接地在区分AKI的亚表型方面发挥突出作用。通过整合肾脏应激/损伤的生物标志物来扩大AKI的诊断标准，不仅可以接受亚临床AKI的概念，还可以进一步区分AKI的亚表型；特别是将AKI与单纯肾功能紊乱的AKI与同时存在活动性肾损害和功能障碍的AKI分开。这是最近提出的，并将补充传统的AKI诊断方法(表1)。例如，尿[金属蛋白酶组织抑制剂2,MP2]·[胰岛素样生长因子结合蛋白7,IGFBP7]升高，反映细胞周期阻滞，预测心脏和非心脏手术后AKI，作为临床试验和床边应用中预后和预测富集的工具。尽管尿[TIMP-2]·[IGFBP7]等生物标志物可能是非特异性的，并且可能因滤过导致近端肾小管重吸收受损而增加，而不是原位肾小管损伤，但尿[TIMP-2]·[IGFBP7]仍然是AKI风险升高的有效指标。同样，对肾小管损伤更特异性的生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)，肾损伤分子1 (KIM-1)，以及γ-和π-谷胱甘肽s-转移酶(GST)等，在血清肌酐发生变化之前就可以检测到，可以预测AKI的进展和严重程度。虽然生物标志物特征提供病理生物学机制的见解，但血清肌酐将继续作为常规功能测量的重要性。血清肌酐的轨迹也可以通过预测持续性AKI或通过恢复模式来区分AKI亚表型。

传统的测量方法和新的生物标记物可能会在丰富AKI的诊断和预后评估方面发挥互补作用，并导致一系列针对预防和管理的治疗策略和干预措施的伴随生物标记物的发展。与ARDS和脓毒症等其他异质性综合征一样，聚类分析和更先进的数据分析技术(即人工智能/机器学习[AI/ML])已被用于利用电子健康记录(EHR)中越来越多的大规模临床和/或生物标志物数据来阐明独特的AKI-亚表型。在患有AKI的危重成人中，两个不同的研究小组最近基于临床和生物标志物数据(包括死亡率和肾脏恢复)的差异，利用潜在类分析(LCA)来确定AKI的两种离散亚表型。虽然在这两项研究中测量和纳入亚表型的生物标志物并不相同，但两组都发现与较差结果(即促进预后富集)相关性更强的亚表型以炎症增加、内皮功能障碍和血管通透性为特征。此外，当Bhatraju等人将他们的两种脓毒症相关AKI (SA-AKI)亚表型分类(AKI-sp1和AKI-sp2)应用于VASST试验(抗利尿激素和脓毒性休克试验)数据时，两组患者的治疗效果存在差异，被分类为AKI-sp1的患者在接受抗利尿激素后显示出生存获益(即有助于预测性富集)。虽然这些亚表型中包含的生物标志物(即那些指示内皮功能障碍的生物标志物)有助于为观察到的亚组指出合理的生物学基础，但需要更多的工作来阐明与这些亚表型相关的特定AKI内型和可治疗性状。在另一个例子中，Chaudhary等人利用MIMIC III临床数据库的无监督深度学习方法来识别三种离散的SA-AKI亚表型，这些亚表型在死亡率和接受RRT方面表现出差异(即，可能有助于预后丰富)。与上面使用的LCA方法(需要先验地选择变量来定义亚组)相比，这种方法旨在协调和利用大量常规捕获的EHR数据来识别亚表型。虽然原则上是有吸引力的，但这种方法的使用应该考虑到所鉴定的亚表型如何进一步表征共同的病理生物学(即内源性)，并确定精确管理AKI所需的可治疗特征。此外，无监督学习技术通常需要对可能影响AI/ML生成结果的偏见的引入进行深思熟虑的解释(例如，它所训练的数据集，或任何隐式或显式偏见)。此外，无论采用何种方法，都应努力在其他队列中协调和验证这些亚表型策略，以促进这些策略在医疗点的转化。亚表型和内型目前的应用是有限的，部分原因是不同的定义和分析方法表征。

亚表型和内型之间也可能存在交叉和冗余，这取决于哪种机制是活跃的。生物标记物可为分离亚表型提供指导，但可根据获得标记物的方式(即尿液、血清、组织)而变化。生物标志物数据的普遍性也受到限制，因为研究经常排除多发病或晚期慢性疾病的患者。在许多情况下，生物标志物是在不同患者病例组合的异质队列中回顾性分析的，这对亚表型的解释和应用提出挑战。在所描述的AKI亚表型和提出的AKI内型中，几乎所有亚型都需要进一步的前瞻性外部验证。危重疾病也是动态的，因此，在AKI亚表型中必须考虑时间变化和轨迹。例如，对ProCESS(基于协议的早期脓毒性休克医疗)试验的二次分析表明，在脓毒症的前6小时进行初始液体复苏后，尿[TIMP-2]·[IGFBP7]的变化确定了不良结局风险不同的患者。具体来说，尿[TIMP-2]·[IGFBP7]的持续升高与此密切相关，与死亡、接受RRT和AKI严重程度进展有关。这些生物标志物的系列测量所提供的附加预后价值强调了在AKI亚表型中考虑多个时间点数据的重要性。此外，在考虑通用性时，考虑亚表型发展的队列中的患者特征是重要的。例如，患者年龄谱(如发育年龄)是重要因素。这一点在之前的脓毒症研究中得到了很好的强调，在成人队列中应用儿童脓毒症内型A和B未能显示出这些组之间死亡率的一致差异，就像在儿童中看到的那样。此外，一组研究人员成功地利用血清生物标志物来预测儿童脓毒症的死亡率，从而建立了SA-AKI预测模型，这表明儿童对感染的独特炎症反应可能是其AKI亚表型的重要因素。  

综上所述，新生儿和儿童可能表现出独特的AKI亚表型，与成人不同，需要专门的研究努力来表征并融入临床医疗。针对特定AKI亚表型、新出现的内源性和可治疗性状提出的管理方法，识别与AKI发作相关的亚表型是一般管理的重要组成部分，也是个性化靶向治疗的机会(图2)。虽然AKI的病因/原因(如LIION)和临床特征(如严重程度和持续时间)已经可以指导临床医生进行管理，但添加可用的生物标志物，如[TIMP-2]·[IGFBP7]，NGAL, KIM-1和肝脏脂肪酸结合蛋白(L-FABP)，可以帮助促进AKI亚表型。尽管这些生物标志物通常是非特异性的(即，在血清肌酐变化之前检测肾脏和全身应激和损伤，但不够精确，无法靶向AKI的特定病理生物学途径)，但它们已被证明在描绘特定AKI亚表型方面具有增加价值，其中一些亚表型代表了可治疗的特征。

下面将讨论一些示例。重要的是，通过确定预测性富集策略，为正确的患者提供正确的治疗，仍然是精准医学的愿景，大多数现有的AKI亚表型策略通常只促进改善预后富集。迄今为止，这些战略主要侧重于全因死亡率和肾脏恢复(根据不同的定义)的差异。因此，需要识别和验证AKI亚表型，以预测(1)一致定义的终点和(2)其他有意义的、以患者为中心的结果，以推进AKI的精确医疗。表4概述了AKI亚表型的拟议富集策略和兴趣终点，它们在临床实践和研究中的潜在用途，以及现有的验证示例(如果可用)。预测和预后富集小管应激生物标志物的亚表型指导心脏手术后尿[TIMP-2]·[IGFBP7]阳性和预后识别有风险的AKI亚表型。在两项单中心随机对照试验中，对术后尿[TIMP-2]·[IGFBP7] > 0.3的高危患者实施KDIGO医疗包(即优化血流动力学和容量状态、减轻伤害、避免肾毒素)，作为预测富集的工具，降低了AKI的发生率和严重程度。尽管在随后的一项开放标签多中心多国研究中，AKI的总发病率相似，但在那些被分配接受术后KDIGO医疗包的患者中，中度至重度AKI的发病率有所降低。肝硬化相关AKI的肾小管损伤生物标志物在肝硬化患者中，区分功能性肝肾综合征相关AKI (hr -AKI)和急性肾小管损伤具有挑战性。在肝硬化合并AKI患者中，尿NGAL阴性可以更好地区分容量无反应的HRS与肝硬化肾小管损伤的AKI的其他亚表型(如肾小管损伤的内源性AKI、变应性间质性肾炎、肾小球肾炎、胆汁型肾病等)。在这种情况下，尿NGAL阴性(特别是当与钠的低分数排泄相关时)可以更好地针对特利加压素进行HRS特异性治疗，而不是额外的液体治疗或使用治疗潜力最小的血管加压剂(和可能的医源性伤害)。另外，液体复苏后尿NGAL水平可以提供进一步的区分，因为86%的假定急性肾小管损伤患者的尿NGAL水平高于220 μg/g肌酐的阈值，而88%的rs - AKI患者的尿NGAL水平低于该阈值。因此，在rs - AKI的情况下，尿NGAL升高可以预测白蛋白和特利加压素治疗的非有益反应。急性失代偿性心衰的肾小管损伤生物标志物在急性失代偿性心衰(ADHF)患者积极使用利尿剂治疗时，通过功能标志物估计的GFR下降通常被定义为肾功能恶化(WRF)。然而，在这种情况下，尽管存在明显的功能性AKI，但去充血与死亡率降低有关。进一步的研究证实，在这种情况下，WRF通常与尿肾损伤生物标志物(如n -乙酰-β- d -氨基葡萄糖苷酶(NAG)、KIM-1或NGAL)的增加无关，也与更糟糕的临床结果(如死亡或再住院)无关。因此，在ADHF患者中，尽管功能性生物标志物的变化提示WRF(即“AKI”)，但阴性的小管损伤生物标志物(即亚表型)通过加强利尿剂治疗的持续策略来增加价值。

肾脏功能生物标志物的增加是否代表真正的AKI或仅仅反映由于利尿剂诱导的游离水去除引起的浓度，可以通过询问其他生物标志物(例如，心脏型脂肪酸结合蛋白，半乳糖凝集素-3；生长差异因子15)，或辅以血清利钠肽，以确认利尿益处。具有潜在可治疗特征的血管舒张性休克和对血管加压药物的反应性内型很少有明确描述的共享生物学的AKI内型被确定，没有在患者队列中得到验证。然而，潜在的AKI内型以血管紧张素II缺乏或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)紊乱为特征。在血管紧张素治疗高输出休克3 (ATHOS-3)研究的事后分析中，一些儿茶酚胺抵抗性血管扩张性休克患者血清肾素浓度较高，这被假设为在血管紧张素II生成减少的情况下升高(如这些患者的高血管紧张素I/血管紧张素II比率所证明)。与安慰剂相比，AKI和血清肾素升高的患者在输注血管紧张素II后肾脏恢复的可能性更大。虽然需要更多的工作来验证这种内型，但在这种情况下，高肾素患者可能代表一种可治疗的特征，可以使用可用的治疗方法，即血管紧张素II来解决。在SA-AKI患者中，生物标志物可以促进识别反映AKI不同病理生理机制的亚表型，并确定靶向治疗途径。如上所述，这在VASST试验的事后分析中得到了证明，在该试验中，具有低血管生成素-2/血管生成素-1比率和白细胞介素-8水平(亚表型1,AKI-SP1)的脓毒性休克患者，与单独使用去甲肾上腺素相比，在去甲肾上腺素中添加加压素可以提高生存率。尿IL-9识别急性间质性肾炎一种更特异性的AKI亚表型，最终可能符合内型，可通过尿白细胞介素-9 (IL-9)识别。在急性间质性肾炎(AIN)的鉴别诊断包括急性肾小管损伤(ATI)、肾小球疾病和糖尿病肾病的情况下，尿IL-9和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)在AKI中的前瞻性评估。前瞻性评估显示，尿IL-9和TNF-α水平高提示AIN的诊断。此外，在AIN患者中，尿IL-9水平高的患者似乎受益于皮质类固醇治疗。另一个例子是尿液生物标志物Olfactomedin 4 (OLFM4)，这是一种分泌的糖蛋白，在应激中性粒细胞和定位于Henle环(LOH)的上皮细胞中表达，在脓毒症和AKI儿童的尿液中可检测到。虽然尿OLFM4对AKI的预测能力有限(曲线下面积(AUC) 0.69)，但有证据表明，OLFM4定位于厚的上升LOH，并可能表征肾脏应激/损伤的位置和程度，与尿速胺靶Na-K-CL (NKCC2)受体一起在管腔和管腔表面表达。这表明尿OLFM4可能是预测速尿反应性的一种可行的生物标志物。  

根据目前的证据提出实用建议

在ICU环境中支持的所有重症患者中，AKI的个体风险应予以考虑。虽然已有的CKD和亚临床CKD(定义为慢性肾损伤伴纤维化和血清肌酐正常(代表肾功能储备的丧失))是AKI的重要危险因素，但其他慢性疾病、急性疾病和危重监护期间的暴露肯定会带来额外的风险。肾性心绞痛指数(RAI)已被证明可以进一步区分AKI高危患者。在高危患者中，指南指导的医疗建议定期监测尿量、血清肌酐，并在可用的情况下选择性使用非特异性肾损伤和应激生物标志物(如[TIMP-2]·[IGFBP7]、NGAL、KIM-1和L-FABP)。一些生物标志物，如[TIMP-2]·[IGFBP7]和NGAL，可能作为医疗点检测，能够快速识别肾脏损伤。AKI的诊断和特定AKI亚表型的分类。一旦认识到高风险或明显的AKI，可以采取进一步的循证和指导措施来避免或减轻额外的肾脏损害。特定AKI亚表型的一致性可以通过临床特征和生物标志物来确定，这些特征和生物标志物可能有助于进一步的特异性治疗干预。虽然验证相关亚表型的研究仍然是优先事项，但许多临床特征和生物标志物可能提供逐渐增加的预后信息并支持临床决策，例如速尿试验，升级到起始RRT和转诊长期肾脏健康随访。  

结论

为了实现对危重患者的个性化医疗和精准治疗，以及在临床试验中提高预测性，需要进一步将AKI区分和分类为具有可治疗特征的亚表型和内型。这将要求我们改进目前AKI的诊断标准，整合一系列新的生物标志物(即基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学)，以扩大检测肾脏应激/损伤的能力，并有可能有助于提高对人类AKI病理生物学的理解。AKI亚表型在脓毒症、失代偿性心力衰竭和肝肾综合征中具有特征，而内窥镜型在儿茶酚胺抵抗性休克和急性间质性肾炎的诊断和治疗中有潜在的出现，在这些疾病患者的个性化医疗中显示出希望。  

核心信息

急性肾损伤(AKI)是一种综合征，而不是一种疾病，具有广泛的病理生理学。选定的肾脏应激和损伤生物标志物可能有助于早期检测肾损伤，促进AKI亚表型的识别，并可用于预测高风险患者群体，以提供特定的治疗途径或干预措施。将生物标志物与AKI的传统定义结合，以及选定的临床特征，可以进行识别AKI亚表型，并使具有相似预后或治疗反应潜力的患者类型。AKI亚表型已被用于指导AKI的靶向管理，并可以加速危重疾病的个性化治疗。这已经在失代偿性心力衰竭和肾损害生物标志物阴性的肝肾综合征以及白细胞介素(IL)-9阳性的急性间质性肾炎中得到证实。

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