【产麻新谭】艾司氯胺酮治疗稽留流产患者抑郁的临床效果评价：一项随机、对照、双盲试验

南京医科大学附属妇产科医院

前言  

稽留流产，是在妊娠的前14周通过超声扫描发现无法存活的妊娠。研究表明，稽留流产患者常伴有不同程度的焦虑和抑郁，这与患者的预后密切相关。妊娠期是抑郁症最常见的时期，发病率为33.4%。孕期抑郁是产后抑郁的重要危险因素。稽留流产是妊娠的不良后果之一。

刮宫术是治疗稽留流产的常用方法，成功率高，副作用低。无痛人流是一种使用静脉麻醉的人工流产术，在压力吸引式的人工流产术中使用全身静脉麻醉，消除患者在手术过程中的身体疼痛，从而获得舒适的体验。丙泊酚与地佐辛的联合应用在无痛人流中不良反应较少，镇痛效果较好。艾司氯胺酮对神经性疼痛和阿片类药物耐受具有特定的治疗作用，并具有潜在的神经保护作用。在欧美国家已广泛应用于麻醉、镇痛、抗抑郁、消炎等方面。艾司氯胺酮是氯胺酮的镜像异构体，在抗抑郁方面与氯胺酮具有相似的作用。艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的2-4倍。

基于这些信息，我们假设艾司氯胺酮可以减轻稽留流产患者的术后抑郁症状[1]。

方法

这项随机、平行对照、双盲、单中心试验在南京市妇幼保健院进行。招募年龄18至45岁、ASA I或II级、于2022年3月至8月在全身静脉麻醉下进行子宫扩张和刮宫术。

符合以下任何一项标准的患者将被排除在外：有精神疾病史；抗精神病药物使用史；无法沟通；对丙泊酚、地佐辛或艾司氯胺酮过敏；酒精或药物滥用史；严重的心、肝、肾或肺功能障碍；改变终止妊娠的方法；其他麻醉方案的改变；因其他原因中途退出。

符合条件的患者在手术前1天签署参加研究的书面知情同意书；记录患者的人口统计学资料和术前临床资料。应用中文版EPDS测量患者术前、术后抑郁评分。

使用密封信封进行随机化。在研究期间，根据信封上的随机数字，将患者随机分为接受丙泊酚（P组）或丙泊酚联合地佐辛（D组）或丙泊酚联合艾司氯胺酮（S组）。药物由一名不参与研究的护士准备。由于这两种药物都是无色透明的，因此无法从外观上区分它们。在整个研究期间，研究人员、医疗团队成员和患者对治疗组分配采取盲法。研究人员进行了围手术期数据收集和术后随访。

所有患者均至少于术前1d入院，禁食8h，禁水4h，术前20min给予格拉司琼3 mg。一位资深产科医生负责进行无痛人流。一位资深麻醉医生负责给病人实施麻醉。另一名麻醉医生负责收集相关临床数据。开放静脉通路，以4ml/(kg·h)的速率输注平衡盐溶液。病人的体位选取截石位，头部向右倾斜，通过鼻导管以4L/min的流量给氧。诱导用药时，地佐辛组（D组）给予地佐辛0.08 mg/kg+丙泊酚1.5～2mg/kg，艾司氯胺酮组（S组）给予艾司氯胺酮0.3mg/kg+丙泊酚1.5～2mg/kg，丙泊酚组（P组）静脉注射丙泊酚2.5～3mg/kg。三组术中均静脉泵入丙泊酚0.1 mg/(kg.min)维持麻醉。术中如有明显运动，快速静脉泵给予1mg/kg丙泊酚。术中出现低血压或心动过缓时静脉注射麻黄碱5mg或阿托品0.5mg。同时，我们减少10%的麻醉剂，加快平衡盐溶液输注速度。所有患者术后均送观察室观察，经麻醉师评估Alderete评分>9后返回病房。如果患者的VAS评分≥4，则给予氟比洛芬酯50 mg。在恢复期间和恢复后记录呕吐、恶心和寒战等并发症。

该研究的主要结局是术后7天和42天的EPDS评分。研究人员通过电话对患者进行EPDS随访。为了减少检测偏差，测试由同一位研究人员进行。EPDS 是一个包含10个项目的自评量表，是世界上使用最广泛的围产期抑郁症筛查工具。EPDS评分为10分是抑郁症的最佳诊断临界值。分数越高表明抑郁程度越高。

次要结局包括三组患者的 VAS 评分（0 =“无疼痛”和 10 =“最严重的疼痛”），以评估术前和术后的疼痛，以及术中丙泊酚总用量。

其他结局包括不良反应，如呼吸抑制，呕吐，恶心，恢复期间和恢复后谵妄。

此外，还收集了患者的外周血样本，以验证艾司氯胺酮在改善抑郁症状方面的潜在生物效应。三组在两个时间点进行血液采样：术前和术后1天。并使用ELISA试剂盒检测TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10的水平。

使用G-Power软件进行单因素方差分析估计样本量。双尾α为0.05，功效(1-β)为85%，效应量为0.35，组数为3，至少需要93名患者。考虑到失访率约为10%，我们的目标是总共纳入 105 名患者。测量数据用均值±标准差(SD)表示。

人口学资料包括年龄、BMI、教育程度、医疗保险、稳定职业、家庭收入、怀孕和流产次数、无子女、痛经和其他术后结局，采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。

使用SPSS22.0进行统计分析。用卡方检验比较两组间的差异。三组间的比较采用单因素方差分析(ANOVA)，然后进行Tukey事后检验。P值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

总共筛选了377名患者参与研究。其中，105名患者被随机分配到丙泊酚组（n=35）、地佐辛组（n=35）和艾司氯胺酮组（n=35）。

研究期间，未出现盲法和随访失误，所有患者都纳入了最终的意向治疗分析（图1）。

表1总结了患者的人口统计情况。

艾司氯胺酮组的术后平均EPDS评分显著低于丙泊酚组和地佐辛组（图2）

丙泊酚组EPDS评分≥10在术前1d的人数为35、术后7d为13、术后42d为13，三个时间点EPDS平均分分别为12±2.47、8.63±3.14、9.4±2.67；地佐辛组EPDS评分≥10的人数在术前1d为35、术后7d为15、术后42d为13，三个时间点EPDS平均分分别为11.97±2.29、9.17±3.23、8.49±3.05；艾司氯胺酮组EPDS评分≥10的人数在术前1d为35、术后7d为3、术后42d为2，三个时间点EPDS平均分分别为12.46±2.73、6.34±2.87、5.31±2.49。与术前1 d 比较，三组患者术后7d、42d的EPDS评分均明显降低。艾司氯胺酮组的降幅显著。

三组麻醉相关指标比较：与丙泊酚组相比，地佐辛、艾司氯胺酮组术后恢复期VAS评分较低。VAS>3的比例为（48.57%vs. 14.29% vs. 2.86%，P<0.0001）。（图3）

三组术中丙泊酚用量差异有统计学意义。与丙泊酚组（198.7±47.48）相比，地佐辛组（145.5±19.31）和艾司氯胺酮组（142.9±21.01）丙泊酚使用量显著减少。（表2）

丙泊酚组和地佐辛组促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8升高。相比之下，艾司氯胺酮组中这些促炎因子的表达减少。IL-10在丙泊酚和地佐辛组中下调，在艾司氯胺酮组中上调。（图4）

三组间不良反应无显着性差异（P>0.05）（表3）。

结论

艾氯胺酮可有效治疗稽留流产患者术后抑郁症状，减少丙泊酚的用量，并具有抗炎作用。这值得临床应用和进一步验证。

述评

本研究旨在探讨丙泊酚、地佐辛、艾司氯胺酮联合丙泊酚对稽留流产患者清宫术后抑郁、痛苦情绪的影响，并观察清宫前后丙泊酚用量及炎症因子的变化。

在这项随机对照试验中，结果发现与P组和D组相比，艾司氯胺酮显着降低了稽留流产后第7天和第42天的抑郁评分。结果表明，艾司氯胺组VAS评分低，丙泊酚用量小，术后炎症保护作用明显。其他结果在三组之间没有显著差异。

丙泊酚起效快、维持时间短、恢复快，是全凭静脉麻醉最常用的麻醉药。具有良好的镇静、催眠作用，能消除患者的焦虑和紧张情绪。但丙泊酚的镇痛作用较弱，随着剂量的增加，易出现低氧血症、高血压、心动过缓等副作用。因此，阿片类镇痛药在临床实践中经常被联合使用。虽然丙泊酚联合阿片类镇痛药可以增强清宫手术的麻醉效果，减少手术刺激和子宫扩张时的疼痛反应，但仍存在呼吸和循环抑制。

地佐辛是一种混合的激动/拮抗药物，主要激动μ和κ受体，但也减弱对σ受体的激动作用。地佐辛对μ受体有不同程度的拮抗作用，呼吸抑制和药物依赖性发生率较低。既往研究表明，地佐辛在结肠癌手术后两天的PCIA镇痛应用中起到了抗抑郁作用。然而，该研究中没有发现明显的抗抑郁作用，这可能与不同的给药剂量和方式不一致有关。

艾司氯胺酮在剖宫产术后 PCIA 中具有显著的快速抗抑郁作用。在乳腺癌和宫颈癌的手术麻醉中使用艾司氯胺酮也观察到了抗抑郁作用。

在该研究中也观察到了类似的抗抑郁作用。随着时间的推移，悲伤和抑郁症状逐渐减轻，而孤立、失去婴儿和毁灭性事件等情绪体验会持续四个月以上。没有孩子、既往流产和不孕症诊断可能会增加流产后的负面情绪体验。在本研究中，随访第7天和42天时观察到了这种现象，与其他两组相比，艾司氯胺酮组的EPDS评分更低。术前还收集了包括流产、怀孕和无子女等基本信息，与芬太尼相比，艾司氯胺酮在无痛刮宫期间的镇静和镇痛效果更佳，呼吸和循环抑制作用更小。在患有抑郁症的女性群体中（n = 87），血浆IL-6和IL-8水平升高都会增加围产期抑郁症（perinatal depression，PPD）的几率。炎症因子的变化常常伴随 PPD。在整个围产期中，56 名产妇的血清IL-6、IL-1β 和 TNF-α水平与产后抑郁严重程度相关。另一项涉及163名女性的研究也证实了产后抑郁症状与IL-6和IL-1β水平之间的相关性。在抑郁大鼠模型中，低剂量的艾氯胺酮可以改变突触可塑性并减少炎症反应。该实验中，艾司氯胺酮组的抗炎作用现在显著，这可能是其抗抑郁作用的机制。

此研究也存在一些不足。没有对其他量表进行评估，也没有检查雌激素水平；电话随访效果不如面对面随访，术后42天就终止了。

编译：郭昆麟 审校：郁慧玲 冯善武 参考文献：  

Jiang, M., et al., Evaluation of clinical effects of Esketamine on depression in patients with missed miscarriage: A randomized, controlled, double-blind trial. J Affect Disord, 2023. 329: p. 525-530.

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