盘点 | 2023上半年肿瘤领域10大III期失败案例

2023年无疑是肿瘤治疗领域飞速发展的一年，多款新药、新适应症获批上市，为肿瘤治疗注入新的力量。但成功者的背后是无数失败案例的累积，我们总结了上半年肿瘤领域较为关注的失败案例，提醒我们在庆祝成功的同时，还要注意更多短板需要突破。

K药联合治疗前列腺癌III期KEYNOTE-991研究

1月25日，默沙东宣布将停止 III期KEYNOTE-991实验，该实验研究PD-1抑制剂帕博利珠单抗+恩扎卢胺（Enzalutamide）+雄激素剥夺治疗（ADT）联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。在中期分析中，与安慰剂+恩扎卢胺+ADT 相比，帕博利珠单抗+恩扎卢胺+ADT未达到改善总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）的主要终点，因此决定终止该研究。

在安全性方面，帕博利珠单抗在该试验中的安全性与之前研究中观察到的安全性一致，未发现新的安全信号。然而，与对照组相比，该联合疗法3-5级不良事件和严重不良事件的发生率更高。

曲拉西利一线治疗结直肠癌III期PRESERVE 1研究

2月13日，据 G1 Therapeutics, Inc. 称，评估曲拉西利治疗接受化疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的III期PRESERVE 1试验 (NCT04607668) 将终止。

PRESERVE 1是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球、多中心 III期试验，该试验主要目的是评估曲拉西利在FOLFOXIRI+贝伐珠单抗三联治疗的晚期结直肠癌患者中的护髓和抗肿瘤效果。

在试验中，曲拉西利使诱导期间严重中性粒细胞减少症的发生率显著降低（安慰剂组为 20%，曲拉西利组为 1%；P < 0.001），并且在第 1-4 个周期中严重中性粒细胞减少症的平均持续时间（ 1.3天与 0.1 天；P < 0.001）。然而，早期抗肿瘤疗效数据都不如安慰剂，包括总体缓解率 (ORR) 和生存的初步测量。

虽然该研究达到了主要终点，但在 PRESERVE 1 试验的分析中，表现不如安慰剂。所以，公司和数据监测委员会决定终止结直肠试验。

阿替利珠单抗一线治疗尿路上皮癌的III期IMvigor130研究

在2023年GU ASCO年会上，Aristotelis Bamias 博士演讲讨论了 阿替利珠单抗单药治疗与化疗在III期IMvigor130未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌中的最终OS数据。IMvigor130 研究调查了阿替利珠单抗单独或联合化疗在尿路上皮癌患者一线治疗中的潜在作用，包括A（阿替利珠单抗＋铂类+吉西他滨）、B（阿替利珠单抗）、C（安慰剂+铂类+吉西他滨）三个治疗组。该试验在 B 组和 C 组之间进行了探索性分析，结果表明，与安慰剂加铂类化疗相比，阿替利珠单抗单药疗法在 PD-L1 高表达患者中显示出获益信号。尽管该试验确实达到了延长PFS的第一个主要终点，但未能达到 A 组和 C 组之间OS 的共同主要终点。

因此，在意向治疗 (ITT) 人群和 PD-L1 高人群中对 B 组和 C 组的获益风险比进行了探索性分析。B 组和 C 组之间的 OS 没有显著差异，中位 OS 分别为 15.2 个月和 13.3 个月。此外，根据 PD-L1 表达水平对患者进行的评估显示，在无 PD-L1 表达或低表达的人群中，结果没有差异。然而，与 C 组相比，B 组 PD-L1 高表达患者的 OS 有所延长。还特别关注了不适合顺铂治疗的 mUC 患者的亚组分析，因为这些患者缺乏有效的一线治疗疗法。之前观察到的 OS 延长在不适合顺铂的患者中更为明显。这项研究没有观察到新的安全问题，并且发现阿替利珠单抗比化疗更耐受。

尽管观察到 OS 改善的趋势，但根据试验参数，这一结果并不具有统计显著性。结果表明，免疫治疗的疗效并没有随着同步化疗的添加而显著提高。

总体而言，这些结果支持当前欧洲的阿替利珠单抗一线治疗 mUC 的适应症。值得注意的是，这一指示最近在美国被撤回。然而，这些数据表明，atezolizumab 单药疗法可被视为不适合顺铂治疗、PD-L1 高表达 mUC 患者的一线选择。

帕博利珠单抗治疗前列腺癌和非小细胞肺癌的两项III期研究

2月28日，默沙东宣布将终止评估K药的 III期 KEYNOTE-641 试验，此项实验研究K药+恩扎卢胺（Enzalutamide）+雄激素剥夺治疗（ADT）联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。在一项中期分析中，与安慰剂加恩杂鲁胺和 ADT 相比，K药+恩扎卢胺+ADT并未显示出rPFS或OS（该试验的双重主要终点）的改善，并且跨越了操作系统预先指定的无效边界。

此外，K药联合培美曲塞加铂类化疗的 III期 KEYNOTE-789 试验未达到其治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 OS 双重主要终点，这些患者携带EGFR基因组肿瘤突变并在使用TKI治疗后出现疾病进展，包括奥希替尼。在该研究的最终分析中，与培美曲塞联合铂类化疗相比，接受 K药加培美曲塞联合铂类化疗的患者的 OS 有所改善；然而，这些结果并没有统计学意义。在较早的中期分析中，K药组相较于单独化疗组也未能在统计学意义上改善另一个共同主要终点——无进展生存期（PFS）。

在 KEYNOTE-641 和 KEYNOTE-789 中，KEYTRUDA 的安全性与之前报道的研究中观察到的一致，没有发现新的安全信号。在 KEYNOTE-641 中，与对照组相比，该组合与 3-5 级不良事件和严重不良事件发生率较高相关。

“可乐组合”治疗黑色素瘤和结直肠癌两项III期研究

4月7日，默沙东/卫材宣布，K药联合仑伐替尼一线治疗黑色素瘤的III期LEAP-003研究未达到OS的共同主要终点之一；治疗微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）不可切除或转移性结直肠癌患者的III期LEAP-017研究也未达OS的主要终点。

LEAP-003是一项随机、安慰剂对照的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼较帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性晚期黑色素瘤患者的疗效与安全性，主要终点包括OS与PFS，关键次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）以及安全性。该研究共纳入674例患者，1:1随机分组接受帕博利珠单抗（每3周静注200mg）与仑伐替尼（每日口服20mg）或帕博利珠单抗（每3周静注200mg）与安慰剂。 LEAP-017是一项随机、开放标签的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼 vs 瑞戈非尼或TAS-102（曲氟尿苷嘧啶）在既往接受过治疗且疾病进展的MSS/pMMR不可切除或转移性结直肠癌患者的疗效，主要终点为OS，关键次要终点包括PFS、ORR和DOR，共480例患者参与其中。两组患者分别接受帕博利珠单抗（每6周静注400mg）与仑伐替尼（每日口服20mg）、瑞戈非尼（每4周的第1~21天，每日口服160mg）或TAS-102（每4周的第1~5天以及第8~12天，每日口服两次，每次35 mg/m2）。

西曲替尼治疗NSCLC的III期研究

5月24日，Mirati Therapeutics宣布西曲替尼（sitravatinib）联合纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期SAPPHIRE研究在最终分析中未达到显著改善患者总生存期（OS）的主要终点。

Sitravatinib 是一种在研的谱选择性激酶抑制剂，可有效抑制受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括TAM受体家族（如TYRO3、Axl、Mer）以及分裂家族受体（如VEGFR2、KIT和RET ）。

在随机III期 SAPPHIRE 研究中，评估了 Sitravatinib 与 纳武利尤单抗联合治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的非鳞状 NSCLC 患者的情况。该研究旨在比较研究药物联合纳武单抗与多西他赛在该患者群体中的疗效。研究纳入了年龄在 18 岁及以上、诊断为非鳞状 NSCLC 的患者，这些患者之前接受过至少 1 种但不超过 2 种晚期治疗方案，并且之前接受过 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂疗法联合或依次进行铂类化疗。实验组中的患者除了每日一次口服Sitravatinib外，还通过静脉输注30 分钟以上的纳武利尤单抗。该试验评估的主要终点是 OS，次要终点包括不良事件、客观缓解率和无进展生存期。

O药+化疗辅助治疗pStag Ⅲ 期胃癌或胃食管连接处肿瘤的Ⅲ期研究

2023 ASCO年会期间，公布了万众瞩目的ATTRACTION-5研究结果。在亚洲，D2或更大范围胃切除术后，辅助化疗是pⅢ期G/GEJ癌治疗中广泛应用的标准疗法。然而，标准的辅助化疗对于 pⅢ期G/GEJ癌的疗效有限。ATTRACTION-5是第一个评估免疫检查点抑制剂联合辅助化疗治疗 pIII 期 G/GEJ 癌症的III期研究。

RFS的最终分析是基于2022年8月的临床数据截止日期进行的，在最后一名患者被随机化后至少随访36个月。本研究未达到中心评估的RFS的主要疗效终点（HR，0.90；95% CI：0.69-1.18；P=0.4363），N+C组的3年RFS率为68.4%（95% CI：63.0-73.2），P+C组为65.3%（95% CI，59.9-70.2）。计划中的术后辅助治疗的完成率在N+C组为61.5%，P+C组为71.4%。N+C组3级TRAE、严重TRAE和导致停药的TRAE的发生率分别为54.4%、25.3%和9.2%，P+C组分别为46.8%、10.7%和3.5%。

K药围手术期治疗胃癌III期研究

6月20日，默沙东公布帕博利珠单抗对比安慰剂用于胃和胃食管连接处腺癌围手术期治疗的III期KEYNOTE-585研究的初步结果，该研究达到了病理完全缓解率的主要终点，但是错过了无事件生存期（EFS）另一主要终点。

KEYNOTE-585研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期可切除性胃和胃食管连接处腺癌患者的新辅助和辅助治疗，然后再单用帕博利珠单抗加化疗进行辅助治疗。

独立数据监测委员会预先指定的中期分析显示，该研究达到了病理完全缓解率的主要终点，证明了与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合疗法使患者的病理完全缓解率实现统计学意义的改善。主要终点包括病理完全缓解率、EFS、总生存期（OS）、经历一次或多次不良反应（AE）的患者比例以及因AE而停止治疗的患者比例。

对于EFS这一主要终点，帕博利珠单抗组具有改善的趋势；然而，根据预先指定的统计分析计划，EFS的改善无统计学意义。因此，该研究也没有正式评估OS主要终点。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。