共建国家区域医疗中心 | 刘卓炜团队发现他汀类药物介导胆固醇通路抑制膀胱癌生长

2023年8月9日，中山大学肿瘤防治中心的刘卓炜教授团队在国际生物学期刊Cell Reports上发表题为《NFYC-37通过激活甲羟戊酸通路促进膀胱癌生长》的研究成果。该研究揭示了转录因子NF-YC的不同剪接变异体对膀胱癌生长的调控作用，并探索了他汀类药物对NF-YC驱动的膀胱癌的潜在应用。

营养代谢与肿瘤生长关系密切，其中胆固醇被认为是肿瘤生长所需的关键营养物质之一。胆固醇是细胞膜构建和信号传导的重要基础，然而高胆固醇水平与肿瘤风险增加相关。肿瘤细胞的胆固醇部分来自外部供体摄入，部分则由肿瘤细胞自身合成。特别是某些肿瘤，如膀胱癌，通过加强胆固醇的内源性合成来满足其快速生长所需的能源和原料。然而，肿瘤细胞内胆固醇合成的调控机制相当复杂，因此，深入探究其分子机制对于制定精准治疗策略具有重要意义。

信使RNA（mRNA）的剪接变异对多种疾病（包括肿瘤）的进展至关重要。以往的研究表明，mRNA的剪接变异与膀胱癌进展紧密相关，但对于不同剪接变异体对膀胱癌进展的作用和调控机制尚不清楚。

该项研究揭示：膀胱癌细胞中转录因子NF-YC存在两种剪接变异体，分别为NFYC-37和NFYC-50，膀胱癌中NFYC-37为主的表达模式与患者的不良预后相关。研究团队证实了NFYC-37通过激活甲羟戊酸通路来促进膀胱癌生长。与此不同的是，NFYC-50则通过特定甲基化过程抑制甲羟戊酸通路和胆固醇生物合成。基于NF-YC剪接变异体对胆固醇生物合成的独特作用，研究团队发现他汀类药物（如辛伐他汀）可有效抑制NFYC-37高表达膀胱癌的生长。

值得注意的是，这项研究从剪接变异体的角度揭示了膀胱癌进展的复杂性和异质性，为深入了解膀胱癌进展的分子机制和开发新型治疗策略提供了重要的见解。特别是他汀类药物作为抑制NFYC-37介导的膀胱癌生长的潜在治疗药物，为膀胱癌患者预后的改善和新药开发提供了有益的科学依据。这一研究成果对膀胱癌治疗领域具有重要的临床意义。

研究机制示意图

刘卓炜教授、康铁邦教授、武远众副研究员为该论文的共同通讯作者。刘泽赋博士、郑显崇博士、陈嘉炜博士、郑丽思博士和马梓坤博士为共同第一作者。这也是中山大学附属肿瘤医院甘肃医院作为通讯作者单位首次登陆国际期刊。

来源/泌尿外科

文/郑显崇

编辑/郑敏珊  审核/陈鋆  审核发布/文朝阳、周昕熙