艾瑞昔布超前镇痛对患者前交叉韧带重建术后镇痛的疗效：一项随机对照研究

孙义元1，林奕鹏2，李棋2，李博华2，王端2，黄锡豪2 

1. 四川大学华西医院日间服务中心（成都   610041）

2. 四川大学华西医院骨科 骨科研究所（成都   610041）

基金项目：吴阶平医学基金会资助项目（320.6750.2020-03-8）

通信作者：李棋

关键词：超前镇痛；前交叉韧带损伤；疼痛管理；艾瑞昔布；随机对照研究

引用本文： 孙义元, 林奕鹏, 李棋, 等. 艾瑞昔布超前镇痛对患者前交叉韧带重建术后镇痛的疗效：一项随机对照研究. 中国修复重建外科杂志, 2023, 37(8): 982-988. doi: 10.7507/1002-1892.202304068

摘要

目的

探讨艾瑞昔布超前镇痛方案在前交叉韧带（anterior cruciate ligament，ACL）重建术后镇痛的效果。

方法

选取2020年11月—2021年8月收治且符合选择标准的ACL损伤患者160例，按照随机数字表法分为4组，每组40例。A组术前3 d开始服用艾瑞昔布（100 mg/次，2次/d）；B组术前1 d开始服用艾瑞昔布（100 mg/次，2次/d）；C组术前2 h服用200 mg艾瑞昔布，5 mL水顿服；D组术前不服用任何止痛药物。4组患者性别、年龄、身体质量指数、术前半月板损伤MRI分级≥3级构成比、软骨损伤Outerbridge分级≥3级构成比及术前受伤时和静息时疼痛视觉模拟评分（VAS）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。记录手术时间、住院时间、围术期美国麻醉医师协会（ASA）分级1级构成比、术后阿片类药物使用量和并发症发生情况。采用VAS评分评价患者膝关节疼痛程度，包括术前及术后6、24、48 h和1、3、6、12个月静息VAS评分，术后1、3、6、 12个月行走、屈膝、夜间VAS评分；膝关节损伤与骨关节炎评分（KOOS）评价患者术后生活质量及膝关节相关症状，主要包括疼痛、症状、日常活动、运动及娱乐功能、膝关节相关的生活质量（knee-related quality of life， QOL）5个方面；Lysholm评分评价膝关节功能。

结果

所有患者均完成1年随访，4组患者手术时间、住院时间、围术期ASA 1级构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）；术后阿片类药物使用量A～C组明显少于D组（P<0.05）。除B组有1例术后出现发热外，各组均无关节感染、下肢深静脉血栓形成、膝关节不稳等并发症发生。A～C组术后6、24 h静息VAS评分均低于D组，A 组术后6 h评分低于C组，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后1个月，A～C组屈膝VAS评分均低于D组，A、B组行走VAS评分均小于C、D组，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后1个月，A～C组KOOS疼痛评分均高于D组，A、B组与D组差异有统计学意义（P<0.05）；A～C组KOOS QOL评分高于D组，差异均有统计学意义（P<0.05），A～C组间差异无统计学意义（P>0.05）; 其余各时间点各组间VAS和KOOS各项评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后1、3、6、12个月各组Lysholm功能评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论

与传统镇痛方案比较，ACL重建围术期应用艾瑞昔布超前镇痛理念管理，能够有效减轻患者术后早期疼痛，减少阿片类药物使用量，促进患者肢体功能尽早恢复。

正文

膝关节前交叉韧带（anterior cruciate ligament，ACL）损伤是足球、篮球等爱好者常见运动损伤，运动中的扭转暴力往往导致ACL断裂[1-2]，临床上多采用关节镜下ACL重建术治疗。绝大部分患者术后有疼痛表现，围术期各阶段均可能促成术后疼痛发生，包括术前ACL撕裂、术中机械刺激、术后炎症反应和神经损伤等[3]。手术是术后疼痛发生的主要原因之一，即使关节镜下微创技术已将创伤减至最小，但术中切取自体肌腱、建立骨隧道、植入钢板等固定物、清理滑膜等操作均可能导致术后剧烈疼痛。因此，患者往往需要在良好的疼痛管理下，才能顺利完成早期康复计划，恢复膝关节功能。

虽然膝关节局部麻醉剂注射已被用于控制自体髌骨肌腱ACL重建术后疼痛，但其对控制腘绳肌肌腱ACL重建术后疼痛效果有限[4]。选择性环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂和阿片类药物是治疗ACL重建患者术后疼痛的有效镇痛药[5]，但阿片类药物滥用导致的死亡率不断攀升，更多专家呼吁开展对非甾体类抗炎药物（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的研究[6]。NSAIDs可抑制COX，阻断花生四烯酸合成前列腺素，从而抑制前列腺素引起的炎症反应，缓解患者疼痛，目前已广泛用于治疗骨科疾病和围术期中、重度疼痛及炎症，常用药物包括艾瑞昔布和塞来昔布等。多项随机对照和荟萃分析表明，塞来昔布作为ACL重建术超前镇痛药物，能够有效降低术后阿片类药物用量和药物不良反应[7-8]。而药理研究显示，艾瑞昔布IC50 COX-1/IC50 COX-2为6.39，是塞来昔布的77%，推测其药物不良反应发生率可能低于塞来昔布[9]。本中心进行了一项随机对照试验，探讨ACL重建术前使用艾瑞昔布的有效性和安全性，以期为ACL重建围术期镇痛方案的选择提供参考。报告如下。

1、临 床 资 料

1.1一般资料 

纳入标准：① 年龄18～65岁；② 全身麻醉下行初次单侧ACL重建术；③ 未合并其他韧带损伤或骨折。排除标准：① 急性期损伤患者；② 美国麻醉医师协会（ASA）分级≥3级；③ 各种原因不配合研究，不遵医嘱按时服用药物者；④ 慢性疼痛或长期服用镇痛药物者；⑤ 服用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹及过敏反应或出现胃肠道出血或穿孔的患者；⑥ 感染及翻修手术；⑦ 严重睡眠障碍或焦虑症 ［匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）>7分］；⑧ 对艾瑞昔布或其他昔布类或磺胺过敏，或曾有服用艾瑞昔布后出现不良反应者；⑨ 肾功能或肝功能受损者；⑩ 重度心力衰竭者，有冠状动脉搭桥手术史患者。

2020年1月—2021年8月共160例患者符合选择标准纳入研究。采用随机数字表法将患者分为4组，每组 40例。A组术前3 d开始服用艾瑞昔布（江苏恒瑞医药股份有限公司；100 mg/次，2次/d）；B组术前1 d开始服用艾瑞昔布（100 mg/次，2次/d）；C组术前2 h服用200 mg艾瑞昔布，5 mL水顿服；D组术前不服用任何止痛药物。4组患者性别、年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、术前半月板损伤MRI分级≥3级构成比、软骨损伤Outerbridge分级≥3级构成比及术前受伤时和静息时疼痛视觉模拟评分（VAS）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2手术方法 

所有患者均采用关节镜下自体腘绳肌肌腱双束重建ACL。患者于全身麻醉下取仰卧位，患侧大腿根部上止血带（加压至39.9 kPa）。作膝关节前内、外侧观察通道，置入关节镜探查。刨刀清理关节腔增生滑膜，射频充分止血，探查内、外侧半月板，如有损伤则行修整成形或缝合术，探查半月板稳定性良好。在胫骨结节下方取一长约3 cm斜切口，取出股薄肌、半腱肌肌腱，4股法制备肌腱移植物。于前内侧入路置入操作器械，膝关节屈曲130°，按照IDEAL法进行股骨定位；4.5 mm空心钻头依次扩隧并用克氏针测深，扩隧钻头沿克氏针扩大骨隧道至与移植物直径相同。关节镜监视下以胫骨定位器定位ACL胫骨起点，从胫骨内髁下方、肌腱切口内侧钻入克氏针，扩隧钻头沿克氏针扩大骨隧道。将编织好的移植肌腱与袢钢板在导引器引导下分别依次穿过胫骨、股骨骨隧道。将肌腱束完全牵引入骨隧道内，袢钢板拉出股骨端后翻转袢钢板，向胫骨端回拉肌腱收紧袢钢板；然后收紧肌腱，在胫骨骨隧道外口下方钻孔拧入1枚皮质骨螺钉，将肌腱束胫骨端尾部栓桩固定在螺钉上；固定ACL，检查膝关节稳定。拧紧螺钉，于胫骨骨隧道外口向骨隧道内拧入1枚BIOSURETMHA Screw可吸收界面钉固定ACL。刨刀清理关节腔内碎屑，检查关节稳定性好、关节屈伸活动正常、半月板稳定后，消毒缝合切口，无菌敷料包扎。

1.3术后处理 

术后口服艾瑞昔布100 mg/次，2次/d；如术后当天疼痛剧烈（VAS评分>7分），给予盐酸曲马多注射液（Grünenthal GmbH公司，德国；100 mg/安瓿）；术后第2天所有患者口服艾瑞昔布100 mg/次，2次/d。患者术后4周内以踝泵、股四头肌收缩和膝关节屈伸锻炼为主，无合并半月板损伤者3周内达屈膝90°，4周内达120°；术后即可部分负重，2～3周完全负重，去除支具。半月板修整成形术或缝合术患者佩戴支具保护6周，4周时屈膝应达90°，6周内达120°；3周后部分负重，4～6周视情况完全负重。所有患者完全负重后无需佩戴支具。 

1.4疗效评价指标 

记录手术时间、住院时间、围术期ASA 1级构成比、术后阿片类药物（盐酸曲马多注射液）使用量和并发症（如关节感染、下肢深静脉血栓形成、韧带松弛导致的膝关节不稳等）发生情况。术后定期随访，采用VAS评分评价患者膝关节疼痛程度，包括术后6、24、48 h和1、3、6、12个月静息VAS评分，以及术后1、3、6、12个月行走、屈膝、夜间VAS评分；术后1、3、6、12个月采用膝关节损伤与骨关节炎评分（KOOS）评价患者术后生活质量及膝关节相关症状，主要包括疼痛、症状、日常活动、运动及娱乐功能、膝关节相关的生活质量（knee-related quality of life，QOL）5个方面；术后1、3、6、12个月采用Lysholm评分评价膝关节功能。 

1.5统计学方法 

采用SPSS25.0统计软件进行分析，采用Graphpad prism 7软件绘图。计量资料经正态性检验均符合正态分布，数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验；各时间点多组间比较采用重复测量方差分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正，同一组别不同时间点比较采用 Bonferroni 法，同一时间点不同组别间比较采用多因素方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2、结果

4组患者手术时间、住院时间、围术期ASA 1级构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）；术后阿片类药物使用量A～C组明显少于D组，差异有统计学意义（P<0.05），A～C组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。除B组有1例术后出现发热，未查见关节或血液标本感染证据，对症治疗后好转外，各组均无关节感染、下肢深静脉血栓形成、膝关节不稳等并发症发生。

4组患者均获随访1年。A～C组术后6、24 h静息VAS评分均低于D组，A组术后6 h评分低于C组，差异均有统计学意义（P<0.05）；4组患者术后48 h及1、3、6、12个月静息VAS评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后1个月，A～C组屈膝VAS评分均低于D组，A、B组行走VAS评分均小于C、D组，差异均有统计学意义（P<0.05）；其余各时间点各组间屈膝、行走、夜间VAS评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后1个月，A～C组KOOS疼痛评分均高于D组，A、B组与D组比较差异有统计学意义（P<0.05）；A～C组KOOS QOL评分高于D组，差异均有统计学意义（P<0.05），A～C组间差异无统计学意义（P>0.05） ；其余各时间点各组间KOOS各项评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后1、3、6、12个月各组Lysholm评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见图1～3。

图 1 手术前后各时间点各组患者VAS 评分变化趋势a. 静息VAS评分；b. 屈膝VAS评分；c. 夜间VAS评分；d. 行走VAS评分

图 2 术后各组患者KOOS评分变化趋势 a. 疼痛评分；b. 日常活动评分；c. 症状评分；d. 运动及娱乐功能评分；e. QOL评分

图 3术后各组患者Lysholm评分变化趋势

3、讨论

ACL手术成功率已高达95%，但术后疼痛仍是最常见并发症，可进一步影响患者手术体验、延长出院和术后康复时间，持续性疼痛会影响患者术后功能锻炼，后期出现关节粘连、僵硬等严重并发症。ACL重建患者术后疼痛主要来源于手术刺激，术中骨和软组织损伤，释放炎症因子，如组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、血清素和P物质等，进一步激活疼痛受体，使患者产生疼痛体验。控制疼痛的方式有很多，临床多采用术后按需镇痛模式。而超前镇痛是通过使用药物提前降低中枢神经系统敏感性，抑制或减少炎症因子的刺激。常用药物是NSAIDs，尤其是COX-2抑制剂（塞来昔布、艾瑞昔布等），能够有效阻止炎症介质如前列腺素E2的合成。

艾瑞昔布是我国原研的COX-2 抑制剂，同塞来昔布有类似镇痛效果。Gao等[5]使用两种药物对脊柱关节炎患者进行镇痛治疗，结果发现患者疼痛程度、功能参数和炎症标志物水平均有显著改善，且艾瑞昔布的疗效与塞来昔布相似。二者对血清Dickkopf相关蛋白1水平均无明显影响，艾瑞昔布可通过抑制COX-2、前列腺素受体4的表达，减少炎症介质前列腺素E2蛋白的表达。王刚林等[10]在腹腔镜、胆道镜联合保胆取石术前1 h口服0.1 g艾瑞昔布超前镇痛，与未使用艾瑞昔布的空白组相比，超前镇痛组术后曲马多用量明显减少。本研究结果与之类似，与D组相比，术前使用艾瑞昔布超前镇痛的A、B、C组均能有效减少术后阿片类药物用量，有效降低术后短期静息状态的疼痛和1个月时的膝关节功能性疼痛。 

但既往研究表明，使用NSAIDs可能对骨科术后恢复和愈合有不利影响，包括骨组织、腱-骨愈合和软组织愈合。Sauerschnig等[11]的动物实验研究表明，尽管在模拟ACL重建术后3周内给予选择性COX-2抑制剂后，关节液中的前列腺素E2较空白对照组明显减少，但是术后骨隧道的骨密度检测和新骨形成数量也低于空白对照组，而且移植物稳定性较对照组下降了37%，严重影响了骨愈合和移植物的稳定性。考虑是间充质细胞分化、前列腺素E2控制的新生血管生成和软骨细胞分化受损影响了骨愈合。此外，研究表明塞来昔布会对ACL重建术和肩袖手术后腱-骨愈合产生负面影响，所以部分学者不建议其作为术后镇痛方案[11-13]。一项临床随机对照试验研究塞来昔布是否影响关节镜下肩袖修复后的愈合，发现塞来昔布组的再撕裂率 ［11/30（37%）］ 显著高于布洛芬组 ［2/27（7%）］ 和曲马多组 ［1/25（4%）］（P=0.009）[12]。同时，有报道认为，选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布）会对手术修复后肌肉骨骼软组织的愈合产生负面影响，而非选择性COX-2抑制剂（如布洛芬）对肌肉骨骼软组织愈合无负面影响[14-15]。本研究中各组患者术后均服用艾瑞昔布2周，随访1年暂未观察到韧带松动后二次手术发生，临床上使用艾瑞昔布对腱-骨愈合的影响还需更长周期随访。

由于阿片或类阿片镇痛药的副作用可延长患者住院时间，因此会延缓患者恢复日常活动。与阿片类药物相比，艾瑞昔布的不良反应更少，主要集中在胃肠道反应，如恶心、呕吐等。本研究结果显示，各组用药后均未出现明显恶心、呕吐、头晕和其他药物相关副作用。Meng等[16]发表的一项8年真实世界研究表明，艾瑞昔布安全性优于塞来昔布与依托考昔，该研究纳入50 732例使用NSAIDs的患者数据，结果显示在非高风险患者中，与塞来昔布或依托考昔治疗患者相比，艾瑞昔布治疗患者发生胃肠道并发症的风险相对较低（1.82% vs. 2.63% vs. 1.86%），并且接受艾瑞昔布治疗的患者新发高血压发生率低于接受塞来昔布治疗患者（2.32% vs. 3.14%，P<0.05）。本研究中A～C组采取超前镇痛方案，术后阿片类药物用量均低于D组。因此，超前镇痛方案能够有效减少术后疼痛，缩短术后阿片类或NSAIDs药物用药持续时间，减少药物剂量，使艾瑞昔布发挥最大功效。一项纳入超过2 000例患者、22项随机对照试验的Meta分析显示，接受NSAIDs控制疼痛的患者恶心和呕吐发生率有所降低，但瘙痒、尿潴留和呼吸抑制无显著降低[17]；本研究患者并未出现上述副作用。然而，由于阿片类药物种类、预先镇痛药物剂量和方法不同，超前镇痛试验结果存在差异。本研究中ACL重建手术采用全身麻醉，术前需禁食6～8 h、禁饮2～4 h，因艾瑞昔布可能存在胃肠道副作用，可建议患者术前1 d开始餐后半小时服用药物。该用药方案不仅使用了超前镇痛模式，还减少了药物副作用发生率。

综上述，术前使用艾瑞昔布的超前镇痛方案可有效缓解ACL重建患者围术期疼痛，减少术后阿片类药物使用量和术后早期疼痛，有利于患者早期进行功能康复锻炼。

通信作者

李棋，主任医师，硕士研究生导师，本科生及住院医师导师，四川大学华西空港医院骨科学科主任，第十四批四川省卫生厅技术和学术带头人后备人选。现任中国医学教育协会肩肘运动医学规范化培训四川中心委员、中国医师协会骨科医师分会青年委员会运动医学学组委员、中国医师协会运动医学医师分会足踝专业学组委员、中国老年医学学会运动健康分会第一届委员会常务委员、中国西部运动医学关节镜联盟会（WASMA）第六届及第七届联盟会委员、中华医学会运动医疗分会足踝工作委员会委员、中华医学会运动医疗分会下肢运动创伤学组委员等；American Journal of Sports Medicine、Orthopedic Journal of Sports Medicine、Sports Health审稿人，《中国医学前沿杂志（电子版）》编委。获得了包括国家自然科学基金、省科技厅资助共5项，主研国家级科研项目5项。发表中文论文21篇，英文论文 14 篇，其中 SCI 论文 13 篇，参编著作8部。参与《玻璃酸钠在骨关节炎治疗中的应用专家共识》、《骨关节炎临床药物治疗专家共识》、《外踝韧带损伤的中西医结合治疗专家共识》、《跟腱止点病亚太专家共识》、《胫腓联合损伤亚太专家共识》、《骨关节炎临床药物治疗专家共识》、《富血小板血浆治疗距骨骨软骨损伤专家共识》等编写、执笔。

第一作者

孙义元，四川大学华西医院日间手术中心医师。从事运动医学研究和日间手术管理工作。以第一作者发表中文核心5篇、SCI1篇，获专利1项。任四川省医师协会日间手术专委会秘书，2022年参加“第七季全国医院擂台赛”并获得“百强案例”、“最具创新力”和“优秀案例”奖项。

参考文献：略