HIV感染者为何遭CAR-T治疗“嫌弃”？

现有研究数据显示，HIV感染者患非霍奇金淋巴瘤的风险较高。NCI牵头的一项研究结果也显示，相较于HIV阴性的淋巴瘤患者，HIV相关淋巴瘤患者的死亡率更高(校正后的HR=7.23; 95% CI, 1.7~2.3)。

抗逆转录病毒疗法和更有效癌症疗法的应用大大降低了HIV相关恶性肿瘤的死亡率。然而，根据NCI的另一项分析，非霍奇金淋巴瘤仍然是HIV感染者癌症死亡的主要原因(3.5%)。其中许多患者会发展为难治性疾病，单靠传统的化学免疫疗法远远不够。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是治疗高危和晚期非霍奇金淋巴瘤的重要手段，然而，迄今为止，没有任何HIV感染者有资格通过临床试验接受试验性CAR-T治疗。其他患者由于缺乏保险或制造商因HIV感染而禁止接受治疗。

此外，HIV感染者更容易感染并发症，因此可能不应接受某些更密集、更强化的癌症治疗的评估。同时，HIV感染者中有很大一部分来自少数群体，因此还存在获得医疗服务的问题。

初步数据

有专家表示，必须开展研究来确认CAR-T对免疫功能低下患者的安全性和有效性，之后才能将该疗法扩大到HIV感染者。然而，由于这些人群被禁止参与注册试验，因此这一领域的数据极度稀缺。

在2022年美国血液学会(ASH)年会和博览会上发表的一项小型回顾性研究的结果首次提示，CAR-T细胞疗法对HIV感染患者同样有效，并且没有带来额外的安全风险。

一项由艾滋病恶性肿瘤联盟（AMC）和国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）开展的研究，招募了27例接受CD19 CAR-T细胞疗法治疗HIV相关B细胞淋巴恶性肿瘤患者（中位年龄55岁；范围29-70；81%男性；52%白人；30%黑人；11%拉丁美洲人）。

共19例可评估患者。10例(53%)患者接受 CD19 CAR-T治疗后达到客观缓解，其中8例(42%)达到完全缓解。

14例患者(74%)发生了细胞因子释放综合征，但研究者报告无3级或4级CRS病例。5例(26%)患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS），其中3例为3级症状，1例为4级症状。

基于这些初步数据的结果，似乎与在没有HIV感染患者中报告的结果一致。不过，这些结果必须得到前瞻性的验证。

另一种声音

将HIV感染者排除在新型癌症治疗的临床试验之外一直是一个长期存在的问题，尤其是在免疫治疗时代。

FDA批准的四种用于治疗某种形式的大B细胞非霍奇金淋巴瘤的产品获得批准的所有注册试验均未纳入HIV感染者。

大多数试验会自动取消伴活动性HIV感染患者的资格，而不考虑其他参数。这是一个需要监管部门和开展这些临床试验的人需要更加关注的问题。

即使是设计为更具包容性的试验标准也常常依赖于CD4计数，鉴于在临床试验中接受CAR-T的许多人由于既往的癌症疗法而导致CD4计数低，因此CD4计数可能不是最可靠的指标。

考虑到约1/4的患者(不论HIV状态如何)无法通过一线治疗治愈，进入大B细胞淋巴瘤的临床试验显得尤为重要。特别是对于高危人群，更不能减少HIV感染者获得CAR-T治疗的机会。

有学者指出，我们没有理由禁止HIV感染者参与癌症临床试验，只要这些患者在医生的监督下，并且疾病得到了很好的控制。

由于HIV是一种免疫系统疾病，所以赞助商和研究人员在基于免疫癌症疗法的注册试验中可能会存在对携带该病毒个体的考量。不过，随着研究人员在新型细胞疗法的后期试验中获得经验，治疗更全面、更准确地反映真实世界实践的临床试验人群将对他们有益。

而且，艾滋病毒现在是可以治疗的，患病人群基本上可以活到正常寿命。由于免疫疗法在治疗恶性肿瘤尤其是淋巴瘤方面已经变得十分重要，因此HIV阳性患者应该被纳入CAR-T临床试验显而易见。

CAR-T产品

目前市面上用于治疗大B细胞非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品中，没有一种是专门用于HIV感染者的。

从HIV感染者身上制备CAR-T细胞并不会产生安全问题，既往实验已经表明，HIV病毒不能从T细胞扩增过程中使用的自体细胞中复制，而T细胞扩增是CAR-T制备过程的一部分，这是在受控环境中完成的。

Tisagenlecleucel (Kymriah)是一种 CD19 CAR-T，用于治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤成人患者。Tisagenlecleucel的安全性和有效性尚未在HIV感染者中得到证实，从活动性HIV感染者中提取的细胞将不被接受用于生产该疗法。

在现代抗逆转录病毒疗法的时代，HIV感染者已经能够成功地进行自体和异基因造血干细胞移植。此外，专家共识提示，HIV控制良好的患者可以安全地接受大剂量治疗(包括CD20靶向治疗)，而不会显著增加风险。

CD19 CAR-T疗法（axicabtagene ciloleucel，Yescarta)上市用于复发性或难治性大B细胞非霍奇金淋巴瘤成人患者，使用axicabtagene ciloleucel进行治疗不受HIV状态的限制，由治疗医师决定。

FDA对axicabtagene ciloleucel的标签建议医生“对HIV进行筛查，在收集用于制备细胞之前按照临床指南进行管理。”

Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)是一种靶向CD19的CAR-T，用于复发性或难治性大B细胞非霍奇金淋巴瘤，或者一线化学免疫治疗后早期复发的患者。

有研究学者指出，从HIV感染者身上制备CAR-T细胞应该不会存在安全性问题，因为CAR-T细胞产品是使用一次性封闭系统生产的，所以不会存在交叉污染等问题。如果个体在治疗过程中维持抗逆转录病毒药物治疗，那么他们应该像任何接受CAR-T细胞的人群一样接受标准治疗。

填补空白

尽管过去一直在排除标准中，且制造商之间的态度也不明确，但试验申办方或许开始意识到在其研究中纳入更多样化人群的价值——尤其是后期研究。

重要的是，HIV感染者可以获得最先进的治疗，首先是通过临床试验，然后在获得批准后接受治疗，HIV相关淋巴瘤患者是亟需解决的重要人群。

现在的目标之一是开发用于HIV相关淋巴瘤患者的CAR-T细胞疗法，尽管目前还没有进入临床测试。转诊医生仍然可以使用关于艾滋病毒管理的知识更新，以及对于那些疾病得到良好控制的人在癌症治疗方面的可能性。

患者教育是让HIV感染者获得全面的CAR-T治疗的第一步，现在初步证据表明，CAR-T对这一人群是安全的，而且同样有效。

该领域的领导者和大型医院的专家有责任领导这些教育工作，确保人们不会因为他们的HIV状态而被遗弃。

希望就在前方

关于有必要放宽临床试验排除标准，以帮助HIV感染者扩大CAR-T的可及性，细胞疗法界几乎达成了共识。

HIV感染本身不应该成为大多数研究的排除标准，且入排标准不应该比有相同疾病或治疗史的未感染HIV患者更严格。HIV感染应被视为一种合并症，而不是一种直接排除标准。

尽管有了这些建议，但许多试验(尤其是评估免疫肿瘤药物的试验)仍然排除了HIV感染者。这些试验往往有相当不现实的纳入标准，例如相对较高的CD4计数。

AMC在其即将开展的前瞻性研究(AMC-112)中采用了这一方法，该研究将在患复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的HIV成人患者中研究axicabtagene ciloleucel的安全性和疗效。这项由NCI和Kite Pharma联合申办的试验将是纳入HIV患者的CAR-T的第一项1期前瞻性研究。

排除标准将基于生物学相关因素，并会考虑工作组的许多其他建议：包括患者近期是否有机会性感染，为参与制定合理且安全的病毒载量限制，以及评估前瞻性纳入者是否遵守其抗逆转录病毒治疗方案。这些问题的答案可以预测艾滋病毒患者接受癌症治疗后的异常不良结局。

参考文献：

1.Barta SK, et al. Abstract 763. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 10-13, 2022; New Orleans.

Engles EA, et al. Clin Infect Dis. 2017;doi:10.1093/cid/cix392.

2. Horner MJ, et al. Clin Infect Dis. 2021;doi:10.1093/cid/ciaa1016.

3. Uldrick TS, et al. J Clin Oncol. 2017;doi:10.1200/JCO.2017.73.7338.

4. Yescarta [prescribing information]. Santa Monica, CA: Kite Pharma Inc.; 2022.

来源 | 公众号《Htology血液前沿》

编辑 | 刘雪丽

审核 | 寒林

排版 | 微微

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