细胞外囊泡装载mRNA新型递送系统，补充皮肤胶原蛋白

消除皮肤皱纹！细胞外囊泡装载mRNA新型递送系统，补充皮肤胶原蛋白

细胞外囊泡递送胶原蛋白mRNA用于老化皮肤的修复

研究显示，人体在30岁后，每年都会不可逆地流失1%的皮肤胶原蛋白，进而引起组织衰老和病变。为了补充流失的胶原蛋白，各种医疗技术应运而生，但多数效果无法持久和自然。

今年1月，北京大学深圳研究院/深圳湾实验室Andrew Lee教授团队、德克萨斯大学安德森癌症中心Betty Y.S. Kim教授团队和中国医学科学院阜外医院兰峰教授团队合作在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为：Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy 的研究论文，报道展示了通过人真皮成纤维细胞的细胞纳米穿孔产生的细胞外囊泡(EV)，封装编码细胞外基质α1I型胶原蛋白（COL1A1）的mRNA诱导胶原蛋白移植物的形成并减少具有光老化皮肤小鼠的皱纹形成。

研究表明，通过微针阵列皮内递送载有mRNA的EV可导致动物真皮中胶原蛋白的合成和替换时间延长且更均匀。基于EV的COL1A1 mRNA的皮内递送可能成为治疗光老化皮肤的有效蛋白质替代疗法。

信使RNA（Messenger RNA，mRNA）是一种单链核糖核酸，由一条DNA转录而成，携带蛋白质合成的编码信息，进一步转录并加工成功能蛋白质。由于信使RNA修饰技术的发展，提高了mRNA递送的治疗效率及临床应用潜力，如蛋白质替代疗法和针对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）病毒的疫苗接种。

但是mRNA固有的不稳定性和潜在的免疫原性，就要求必须有合适的运载工具，目前mRNA递送方式主要是使用脂质纳米颗粒（LNP）载体进行封装和递送，而LNPs的细胞毒性、生物分布差、缺乏靶标特异性和免疫原性给mRNA递送带来了诸多挑战，因此，寻找能够克服相关挑战的mRNA载体将有助于进一步开发基于mRNA的疗法。

细胞外囊泡（EV）在人体内运输生物分子和核酸（包括mRNA）方面发挥着重要作用，特别是近年来，EV因其内在的生物相容性、跨越生理障碍的能力和低免疫原性，已成为基于核酸治疗的有前途的载体。

该研究为了验证EV mRNA是否可以持久地表达胶原蛋白以达到对光老化皮肤的修复治疗，此项研究使用了小鼠急性光老化模型，模拟了人类老化损伤皮肤的病理和生理特征。研究人员构建了基于细胞外囊泡的细胞外基质I型胶原蛋白α1（extracellular-matrix α1 type-I collagen，COL1A1）mRNA药物装载系统。为了提高mRNA递送和保留的效率，研究还表明，通过透明质酸（HA）微针（COL1A1-EVMN）贴片递送胶原蛋白mRNA可以更有效地在真皮中分布mRNA，从而产生持久的胶原蛋白-蛋白质植入和改善光老化皮肤皱纹的治疗。

研究发现

1、细胞纳米穿孔（Cellular nanoporation，CNP）技术能够将超过传统方法1000倍拷贝数的COL1A1 mRNA装载到EV中。

2、低剂量直接注射给药后，30天内可实现并维持胶原蛋白替代；而通过微针（Microneedle，MN）递送的EVs则会更好地分散在真皮层和皮下，胶原蛋白维持时间更长，起始剂量下即可在长达70天的时间内大幅减少皱纹。

3、COL1A1-EV和COL1A1–LNP处理的小鼠皮肤皱纹数量和面积显著减少，且有更高的弹性和紧致度。

该研究证明了以EV为基础的mRNA递送在光老化模型中用于胶原蛋白替代和抗衰老治疗的临床潜力。EV mRNA的递送代表了一种新的通用基因治疗方式，在治疗随着衰老或其他疾病发生的人体蛋白质损失方面具有巨大潜力。

 （ANEXT安龄生物科技研发中心）