决胜一线，优化治疗丨CD38单抗一线治疗NDMM专家共识

一、背景介绍

单克隆抗体的上市带来一线治疗决策的转变，现在许多中心都在考虑将含有抗CD38单克隆抗体Dara单抗的三联或四联疗法作为初始疗法的一部分，Dara单抗在新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤中均显示出较高的临床疗效和可接受的毒性。 然而，适应症的扩大导致治疗选择和排序变得越来越复杂，从而引发了关于前期使用Dara单抗与后期使用Dara单抗治疗的相对获益的问题，以及对既往暴露于抗CD38抗体的患者进行再治疗的可能性问题。

当越来越认识到使用最有效的药物和治疗方案是多发性骨髓瘤治疗的重要目标时，这种复杂性也在不断增加。新确诊的多发性骨髓瘤患者难免会复发，或对初始治疗产生耐药性。然而，Fonseca 等人最近对真实世界的临床实践进行了一项回顾性分析（N = 24,825），结果显示，在接受一线治疗的新确诊多发性骨髓瘤患者中，有相当一部分没有继续接受后续治疗。仅接受单线治疗的非移植患者比例为57%（与年龄较大、心血管或肺循环疾病以及肾功能损害相关的自然损耗率较高），移植患者为21%（与肝脏疾病相关的自然损耗率较高）。

这些发现凸显了对新诊断患者采用最佳治疗方案的重要性，而不是 "留着 "后期治疗，因为后期治疗对临床的总体影响可能较小。此外，在一项利用临床模拟模型对潜在临床治疗顺序进行的分析中，与将Dara单抗治疗方案推迟到后期治疗相比，将Dara单抗治疗方案作为不符合移植的NDMM的一线治疗方案可将中位OS提高至少2.5年，为首先使用最佳药物提供了更多支持。

总之，由于抗 CD38 单克隆抗体疗法在一线治疗中的数据在不断变化，这些关于有效前期治疗重要性的研究结果提出了一个临床难题，导致临床医生对最佳治疗方法的不确定性。抗 CD38 单克隆抗体疗法的引入也带来了许多有关患者管理的实际问题，包括预防感染的必要性、给药途径以及减轻潜在的输液相关反应。

召集一个多发性骨髓瘤专家小组，以审议主要骨髓瘤中心的最新证据和当前治疗实践，以告知当前在使用抗CD38单克隆抗体治疗新诊断多发性骨髓瘤患者管理方面的一些挑战和争议。小组活动的目的是形成共识声明(表1)帮助告知这些患者的治疗选择和临床决策。

二、结果

不适合移植多发性骨髓瘤一线治疗的选择：

共识声明：根据现有的临床试验证据，大多数不适合移植的多发性骨髓瘤患者首选的一线治疗方案是由Dara单抗、来那度胺和地塞米松（DRd）组成的三联方案，其依据是该方案在这种情况下的疗效、耐受性和可接受的毒性。

专家小组认为，在决定选择DRd还是RVd或每周使用硼替佐米的D-RVd等其他方案时，应考虑患者的年龄、体质和疾病风险情况（即标准风险与高风险）等因素。

在标准治疗方案中加入Dara单抗，包括在III期MAIA试验中研究的Dara单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的组合，提高了不适合移植的NDMM的疗效。NCCN骨髓瘤临床实践指南中，RVd 和 DRd 方案均被列为不适合移植NDMM的首选方案，每种方案均有 1 类证据支持推荐。 基于Dara单抗的四联疗法被列为 "其他 "推荐疗法，包括D- VCd，以及随机、开放标签、III 期 ALCYONE 试验中研究的D-VMP联合疗法。

在MAIA研究中，入组患者的中位年龄为73岁，在不适合移植的NDMM患者中，使用DRd与单独使用Rd相比，可改善患者的PFS和OS。在 28.0 个月的中位随访中，估计有 70.6% 接受 DRd 治疗的患者存活且未出现疾病进展，而 Rd 患者的存活率为 55.6%，疾病进展或死亡风险降低了 44%（HR，0.56；95% CI，0.43-0.73；P <0.001）。DRd 组中有 24.2% 的患者的结果低于MRD阈值（P < 0.001）。在 MAIA 的长期结果中（中位随访 64.5 个月），DRd 的中位生存期为 61.9 个月，而 Rd 为 34.4 个月，进展或死亡风险降低了 45%（HR，0.55；95% CI，0.45- 0.67；P <0.0001）。死亡风险显著降低，DRd 的中位 OS 未达到，Rd 为 64.1 个月，DRd 的 HR 为 0.65（95% CI，0.52-0.80；P <0.0001），未观察到新的安全信号。

为了解决目前缺乏头对头数据的问题，Durie 等人将 MAIA 与主要在社区肿瘤诊所接受 RVd、Rd 或 Vd 治疗的患者队列数据进行了间接治疗比较（PEGASUS 研究），社区队列采用了 MAIA 排除/纳入标准和倾向分数加权法。与Rd相比，使用DRd治疗可显著降低病情进展或死亡风险，HR值为0.54（95% CI，0.42-0.71）。与 RVd 相比，DRd 也显著降低了病情恶化或死亡的风险，HR 为 0.68（95% CI，0.48-0.98），同样，与 Vd 相比，DRd 疗效更佳（HR 为 0.48；95% CI，0.33-0.69）。在不适合移植的NDMM患者中，DRd 和其他标准治疗方案缺乏直接的头对头试验，PEGASUS研究的结果可能有助于为治疗选择提供依据。

由于许多患者年龄较大且身体虚弱，治疗耐受性成为不适合移植的多发性骨髓瘤患者越来越重要的考虑因素。在 SWOG S0777 研究中，亚组分析表明老年患者和年轻患者之间存在治疗异质性，65 岁以下患者 RVd 与 RD 相比的 OS HR 分别为 0.64 ( P =0.028) 和 0.77 ( P =0.168) 。对 MAIA 进行的亚组分析表明，无论年龄或虚弱程度如何，DRd 与 Rd 相比都有一致的获益。根据年龄、Charlson 合并症指数和ECOG状态评分对 MAIA 进行的虚弱亚组分析表明，无论患者是否被分类为健康、中度、非虚弱(健康+中度)或虚弱，DRd相对于Rd的PFS益处都得以维持。根据生活质量问卷评估，DRd还与患者报告结果的改善相关，包括具有临床意义的疼痛评分的改善，在患者亚组中一致，且在幅度上明显大于Rd。此外，来自III期IFM2017- 03试验的最新结果表明，使用Dara单抗和来那度胺的地塞米松保留方案在新诊断的多发性骨髓瘤的虚弱患者中产生了深度、快速的反应，并且具有良好的安全性。

关于Dara单抗在高风险、不适合ASCT的多发性骨髓瘤中的作用，越来越多的循证医学信息被报道出来。在一项对MAIA和ALCYONE试验数据的汇总分析中，包括不符合移植条件的高危患者，在一线治疗中加入Dara单抗提高了应答率，降低了病情进展或死亡风险。在中位随访时间为43.7个月的101例Dara单抗治疗患者和89例对照组患者中， Dara单抗与对照组相比，病情进展或死亡风险降低了41%（调整后的PFS HR为0.59；95% CI为0.41-0.85）。 Dara单抗和对照组在36个月时的估计PFS分别为41.3%和19.9%。

在一项关于Dara单抗治疗新诊断或复发/难治性多发性骨髓瘤的6项随机III期试验中的高风险细胞遗传学患者的系统综述和荟萃分析中，治疗与PFS改善相关，在高危患者中合并HR为0.67 (95% CI，0.47-0.95；P =0.02)，；标准风险患者的合并HR为0.45 (95% CI，0.37-0.54；p < 0. 001)。因此， Dara单抗能改善高危患者的预后，但高危患者的最佳治疗仍是一个难题，未来可能通过将新型疗法（如T细胞重定向疗法）更早地纳入一线治疗来解决。

适合移植多发性骨髓瘤一线治疗的选择：

共识声明：对于大多数适合移植的多发性骨髓瘤患者来说，根据迄今为止的研究显示的疗效和风险-获益情况，首选的一线治疗方案是D-RVd四联方案。在这种情况下使用Dara单抗作为维持治疗还需要更多的数据。

多年来，RVd一直是适合移植的NDMM患者一线治疗的标准护理。单克隆抗体疗法(尤其是Dara单抗)的引入改变了适合移植的NDMM患者的治疗范式，因为四联(即在3药方案中增加抗CD38单克隆抗体疗法)已成为移植的新标准。随机、开放标签的III期CASSIOPEIA试验是首个证明Dara单抗在标准治疗（即VTd）基础上为适合移植的NDMM患者带来临床获益的研究。CASSIOPEIA包括首次随机分配VTd或D-VTd，进行4个周期的移植前诱导治疗和2个周期的移植后巩固治疗，有反应者再随机分配Dara单抗维持治疗或观察。与VTd相比，ASCT前后联合应用D-VTd改善了严格完全缓解的主要终点以及PFS。此外，在移植后第 100 天，64% 的 D-VTd 患者和 44% 的 VTd 患者达到 MRD 阴性（灵敏度阈值为 10 -5 ）（P <0.0001）。 中位随访时间为 44.5 个月，D-VTd 和 VTd 两组分别有 41 例和 73 例死亡（HR，0.54；95% CI，0.37-0.79）；但这只是中期分析，最终的 OS 还需要更多随访时间。虽然没有 RVd 和 D-VTd 的直接比较，但 Moreau 等人对这些方案的 PFS 和 OS 进行了非锚定、匹配调整的间接比较。报告称，D-VTd 与 RVd 相比，PFS 和 OS 明显改善，支持在适合移植患者的一线治疗中使用含有 Dara单抗的组合方案。

多年来，RVd一直是适合移植的NDMM患者一线治疗的标准护理。单克隆抗体疗法(尤其是Dara单抗)的引入改变了适合移植的NDMM患者的治疗范式，因为四联(即在3药方案中增加抗CD38单克隆抗体疗法)已成为移植的新标准。随机、开放标签的III期CASSIOPEIA试验是首个证明Dara单抗在标准治疗（即VTd）基础上为适合移植的NDMM患者带来临床获益的研究。CASSIOPEIA包括首次随机分配VTd或D-VTd，进行4个周期的移植前诱导治疗和2个周期的移植后巩固治疗，有反应者再随机分配Dara单抗维持治疗或观察。与VTd相比，ASCT前后联合应用D-VTd改善了严格完全缓解的主要终点以及PFS。此外，在移植后第 100 天，64% 的 D-VTd 患者和 44% 的 VTd 患者达到 MRD 阴性（灵敏度阈值为 10 -5 ）（P <0.0001）。 中位随访时间为 44.5 个月，D-VTd 和 VTd 两组分别有 41 例和 73 例死亡（HR，0.54；95% CI，0.37-0.79）；但这只是中期分析，最终的 OS 还需要更多随访时间。虽然没有 RVd 和 D-VTd 的直接比较，但 Moreau 等人对这些方案的 PFS 和 OS 进行了非锚定、匹配调整的间接比较。报告称，D-VTd 与 RVd 相比，PFS 和 OS 明显改善，支持在适合移植患者的一线治疗中使用含有 Dara单抗的组合方案。

自体干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的作用：

共识声明：在新诊断的多发性骨髓瘤的一线治疗中，ASCT的PFS疗效显著，这有力地证明了ASCT在该疾病的治疗中发挥着重要而核心的作用，即使是在新疗法层出不穷的现代。最近的研究表明，前期使用 ASCT 治疗缺乏总体生存获益，但这不应被解释为推迟移植的理由，而应结合短期随访和复发时众多有效的治疗方案来看待这一问题。

如前所述，对于身体健康、年龄较轻且无合并症的新诊断多发性骨髓瘤患者，推荐使用 ASCT 治疗。 然而，随着越来越多的高效新型药物被用于初始治疗和复发后的治疗，ASCT的作用受到了质疑。 目前有多项研究证实，ASCT 与标准治疗方案结合使用可在 PFS 方面获益，但在 OS 方面并无获益。OS 缺乏获益的原因可能是存在高活性的挽救方案，从而影响了实验组获得生存获益的能力。

许多临床医生都在关注 DETERMINATION 缺乏 OS 效益的问题，这是最近发表的一项 III 期试验，试验对象是无症状骨髓瘤成人患者，随机分配他们接受 RVd 加 ASCT 与单用 RVd 治疗。DETER- MINATION的主要终点是无进展生存期，总生存期是次要终点。在中位数为76个月的随访中，单独RVd组的疾病进展或死亡风险高53%(HR，1.53；95% CI，1.23-1.91；RVd加ASCT组的中位PFS为67.5个月，而单纯RVd组为46.2个月。估计的5年总生存率分别为79.2%和80.7%(死亡风险比为1.10；95%CI 0.73- 1.65)。

尽管 DETERMINA- TION 明确达到了无进展生存期这一主要终点，但在实践中，一些临床医生还是关注到了随访时未观察到总生存期获益这一事实，在对美国肿瘤学家（N = 52）的抽样调查中，只有 42% 的人表示这项研究的结果足以让他们在治疗可选择移植的患者时更多地使用前期ASCT（相对于延迟）。 DETERMINATION的PFS和OS结果与2009年IFM试验的结果一致，即单用RVd或大剂量美法仑加ASCT，然后来那度胺维持治疗一年。由于 IFM 2009 试验中的许多患者在单用 RVd 后接受了有效的复发治疗或 ASCT，ASCT 治疗组的 PFS 得到了改善，但 OS 却没有获益，中位随访时间接近 8 年。

评估小组认为，在这些试验中，P主要终点FS的明显获益不应被低估，因为次要终点OS没有差异，无法进行充分评估，至少部分原因是因为存在高效抢救方案。总之，这些研究的结果证实，即使在现代诱导治疗时代，移植仍继续提供获益。

越来越多的研究评估了Dara单抗对干细胞动员和移植的影响。在III期CASSIOPEIA研究中，在VTd中加入Dara单抗作为诱导疗法，会导致干细胞产量降低，在干细胞动员过程中更多地使用plerixafor；然而， Dara单抗最终没有影响安全移植和成功移植。近，一项对MASTER和GRIFFIN II期研究的分析显示，4个周期的含Dara单抗诱导治疗对干细胞产量没有实质性影响，几乎所有病例的干细胞产量都足以让患者接受ASCT，不过含Dara单抗的方案中使用了更多的plerixafor。

剂量、给药和安全性考量：

共识声明：Dara单抗越来越多地用于适合移植和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的一线治疗，这提出了一些必须考虑的剂量、给药和安全性方面的实际问题。

1、抗菌预防：

共识声明:为了降低感染并发症的风险和严重程度，在接受包括CD38靶向治疗在内的治疗方案的多发性骨髓瘤患者中，应考虑预防性使用抗菌药物。

在临床试验中， Dara单抗治疗与感染风险增加有关，上呼吸道感染是最常见的感染，肺炎是最常报告的严重感染。值得注意的是，接受抗CD38单克隆抗体治疗的患者感染水痘-带状疱疹病毒（VZV）的风险增加。NCCN 癌症相关感染的预防和治疗指南中强调了Dara单抗和伊沙妥昔单抗的其他感染问题，包括李斯特菌、乙型肝炎病毒（HBV）、巨细胞病毒（CMV）、脊髓灰质炎肺炎（PJP）和隐球菌。为解决这些问题，NCCN 专家小组建议对 HSV/VZV/PJP进行预防，并监测药物引起的中性粒细胞减少症。

Laubach等人建议接受Dara单抗或埃罗妥珠单抗治疗的患者预防性使用抗菌药物。具体而言，预防措施应包括抗病毒药物(如阿昔洛韦或伐昔洛韦)以及达哌酮或磺胺甲恶唑/三甲双胍等药物，以预防卡氏肺孢子菌肺炎。欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)的一个研究小组也提供了关于接受CD38导向治疗的患者感染风险的具体指导，该研究小组分析了多种生物疗法和靶向疗法的安全性。根据ESCMID研究小组的研究，临床医生应意识到接受Dara单抗或埃罗妥珠单抗的患者感染VZV病毒的风险增加，特别是当这些药物与蛋白酶体抑制剂(PIs)和/或皮质类固醇联合使用时。研究小组建议，在接受Dara单抗治疗的VZV血清阳性患者中，应在开始治疗前1周或更长时间内，以及治疗后至少12周内，使用阿昔洛韦作为抗疱疹病毒预防药物。

2、低丙种球蛋白血症和静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) ：

共识声明：据报道，接受Dara单抗治疗的多发性骨髓瘤患者低丙种球蛋白血症的发生率增加。虽然还需要进一步研究，但临床医生可能会根据患者的个体风险情况考虑使用 IVIG 替代治疗，并/或密切监测接受Dara单抗治疗的患者的 IgG 水平，以确定是否需要开始使用 IVIG。

低丙种球蛋白血症可能会增加感染的风险，多发性骨髓瘤患者基线时通常会出现低丙种球蛋白血症，Dara单抗治疗的潜在并发症也日益受到重视。在一项回顾性单中心研究中，多发性骨髓瘤患者中具有临床意义的低丙种球蛋白血症发生率在开始使用Dara单抗前后翻了一番，从 30.3% 升至 61.4%。这些发现表明，有必要对 IgG 进行更密切的监测，并可能使用静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 替代疗法。

Lancman 等人在一项小型队列回顾性研究中发现，对接受Dara单抗治疗的骨髓瘤患者进行 IVIG 替代治疗可能有益。在接受Dara单抗治疗的 43 名骨髓瘤患者中，接受 3 次或更多剂量 IVIG 治疗的患者在接受 IVIG 治疗时的年化感染率为 1.21，而不接受 IVIG 治疗时为 1.96，发病率比 (IRR) 为 0.61 (95% CI, 0.45-0.83; P =0.0015)。对于 3-4 级感染，使用 IVIG 的年化感染率为 0.20，而不使用 IVIG 的年化感染率为 0.71（IRR，0.28；95% CI，0.15-0.55；P =0.0002）。

克利夫兰诊所的研究人员对 2009 年 7 月至 2021 年 7 月期间接受 IVIG 治疗的多发性骨髓瘤患者进行了一项回顾性研究，这些患者是由临床医生根据是否存在低血钙血症和复发性感染决定是否接受 IVIG 治疗的。在108名接触过PIs、IMiDs和单克隆抗体的患者中，与未接受IVIG治疗的患者相比，接受IVIG治疗的患者与感染相关的住院治疗次数明显减少，无论是在总体上还是在某些亚组（如具有标准风险的细胞遗传学患者）中都是如此，这表明在某些患者群中应考虑接受IVIG治疗。 为了进一步明确 IVIG 在接受抗 CD38 单克隆抗体治疗的患者中的作用，还需要进一步的回顾性研究和前瞻性研究。

3、接种疫苗：

共识声明：接种疫苗是所有多发性骨髓瘤患者（包括接受抗 CD38 单克隆抗体治疗的患者）最佳感染预防策略的关键组成部分。医疗服务提供者应参考有关季节性疫苗、COVID-19 增强剂和其他与成年患者相关的疫苗的最新指南。此外，还应根据多发性骨髓瘤负荷或疾病反应以及抗骨髓瘤治疗（尤其是大剂量化疗或自体干细胞移植）后的时间来考虑接种疫苗的时机。

疫苗接种对多发性骨髓瘤患者至关重要，由于与疾病相关的免疫抑制和特定治疗的免疫抑制作用，这些患者的感染风险增加。ESCMID 研究小组在其关于 CD38 靶向疗法感染风险的声明中指出，在可行的情况下，临床医生应鼓励接受Dara单抗治疗的患者接种季节性流感疫苗。还应鼓励患者接种其他适当的疫苗，如肺炎球菌疫苗。 在一系列重度预处理骨髓瘤患者中， Dara单抗单抗治疗患者在接种季节性流感、肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌疫苗后产生的保护性IgG抗体滴度与未接种Dara单抗的患者相似，这表明接受Dara单抗单抗治疗的患者适宜常规接种疫苗。值得注意的是，多发性骨髓瘤患者的 CD38 导向治疗已被证明会减弱 SARS-CoV-2 对 COVID-19 α 和 δ 变体的反应，这就提高了遵循美国疾病控制和预防中心 (CDC) COVID-19 疫苗接种指南并确保患者及时接种加强剂量的重要性。 总之，鼓励临床医生回顾欧洲骨髓瘤网络（European Myeloma Network）和国际骨髓瘤工作组（Interna- tional Myeloma Working Group）最近就骨髓瘤患者的疫苗接种达成的共识建议。

4、皮质类固醇减量：

共识声明:鉴于Dara单抗皮下给药的安全性有所改善，专家组建议不要仅出于预防输注相关反应的目的长期给予皮质类固醇。

Dara单抗最初以静脉注射剂型上市，并于2015年首次获得FDA批准。 Dara单抗的皮下注射制剂（与重组人透明质酸酶PH20共同配制）旨在减轻用药负担（治疗持续时间为3-5分钟，而静脉注射Dara单抗为3-7小时）： 3-5分钟 VS. 3-7小时。COLUMBA III 期研究表明，在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，皮下注射Dara单抗的疗效和药代动力学均不劣于静脉注射Dara单抗，同时安全性也有所提高。

在COLUMBA的最终分析中，与静脉注射组（34.5%；OR 0.28；95% CI，0.18-0.44；P <0.0001）相比，皮下注射组的输液反应发生率较低（12.7%）。皮下注射组有 4 名患者（1.5%）发生了 3 级输液相关反应，静脉注射组有 14 名患者（5.4%）发生了 3 级输液相关反应。两组均未观察到 4 级输注相关反应。

输液相关反应通常比较轻微，主要发生在初次给药期间，与静脉注射相比，皮下注射Dara单抗的相关反应相对较少。一旦发生，可通过中断或减慢输注过程来控制。为预防输液相关反应，患者将在用药前和用药后接受药物治疗。处方信息中指出要使用可的松、对乙酰氨基酚和组胺-1 受体激动剂进行用药前治疗，处方信息还指出应监测患者的反应，尤其是第一次和第二次注射后的反应。不过，皮下注射Dara单抗的输液相关反应发生率非常低，这可能表明用药前或用药后的用药需求有所减少。

作为开放标签、多中心、Ib 期 PAVO 研究的一部分，对复发/难治性多发性骨髓瘤患者在皮下注射Dara单抗期间快速减量皮质类固醇的安全性进行了研究。 患者接受了3周、2周或1周的减量计划，分别在第1周期的第22天、第15天或第8天不再使用皮质类固醇。总之，在1至3周内快速减少皮质类固醇用量是安全和可耐受的，皮下注射Dara单抗的药代动力学、免疫原性和安全性与之前的报告一致。专家小组认为，这些结果可能对临床实践有参考价值，并有助于指导未来联合用药研究的发展，鉴于类固醇对疗效的潜在影响，限制类固醇是可取的（即涉及免疫检查点抑制剂、CAR T细胞疗法或T细胞重定向剂的联合用药）。

此外，Maples 等人最近报告了一项单中心经验，即在Dara单抗初治的患者中取消首剂皮下注射Dara单抗的监测期，其中包括 55 例（86%）新诊断或复发/难治性多发性骨髓瘤患者。3名患者（4.7%）发生了输注相关反应，所有反应均为1至2级（即无3级反应）。无需观察的方法可减轻工作人员/医疗机构的负担，对患者来说可能更可取；但是，应就可能出现的副作用、如何在家中处理这些副作用以及可能出现的需要前往急诊室就诊的严重反应提供咨询。

三、结论

尽管新诊断的多发性骨髓瘤的一线治疗需要个体化，但目前相当一部分患者适合采用抗CD38单克隆抗体疗法。在将这些药物纳入治疗时，临床医生需要注意最佳实践，以解决感染并发症，优化患者的治疗效果。目前还在等待以头对头、随机方式比较现有一线标准治疗方案的试验数据。还需要进一步研究，以确定对体弱患者和高风险细胞遗传学患者进行一线治疗的最佳方法。为加强对多发性骨髓瘤患者的治疗，社区医生应始终考虑与专业骨髓瘤转诊中心合作。这种合作关系有助于患者获得诊断和治疗决策方面的专业知识，参加适当的临床试验，并有可能改善患者的治疗效果。

参考文献：

Expert Consensus on the Incorporation of Anti-CD38 Monoclonal Antibody Therapy Into the Management of Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2023 Jul 10;S2152-2650(23)00210-0. doi: 10.1016/j.clml.2023.07.001.

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