丝氨酸代谢基因PHGDH和丝氨酸在抗病毒先天免疫中的作用

先天免疫是宿主抵御外界感染的第一道重要防线，抗病毒先天免疫如何受到宿主代谢活动的影响是一个有待研究的有趣问题。越来越多的证据表明胆固醇和葡萄糖代谢网络可以共同调控抗病毒先天免疫的激活，但其他宿主代谢活动(如氨基酸代谢等)是否以及如何参与抗病毒先天免疫在很大程度上尚待阐明。

由天津医科大学领衔的科学团队对此进行了深入研究，首先检测了病毒感染后巨噬细胞中丝氨酸、甘氨酸、一碳代谢相关基因的变化水平，结合代谢组学研究，发现病毒感染能显著抑制丝氨酸从头合成相关基因表达及代谢物的产生。

丝氨酸作为一种非必需氨基酸既可以从微环境中吸收，也可以利用糖酵解产生的3-PG通过磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的催化经一系列酶促反应产生。基因水平敲低PHGDH或用抑制剂CBR-5884抑制PHGDH活性，以及限制外源性丝氨酸和甘氨酸的摄取，均可以增强IFN-介导的体内外抗病毒先天免疫。

对丝氨酸代谢相关代谢物进行检测，发现只有外源性加入S-腺甲硫氨酸SAM)可以抑制由丝氨酸代谢缺乏引起的FN-B表达增加。SAM可由氨酸经一碳代谢产生其作为甲基供体可以调控基因组蛋白的甲基化，进而调节不同功能基因的表达。病毒感染或丝氨酸代谢缺乏通过抑制AM依赖的H3K27me3启动子位置的富集，增加了V-ATPase相关基因ATP6VOd2的表达，ATP6Vd2参与调节多种生物学过程，包括蛋白降解、促进甲型流感病毒融合及减少细菌感染等。

YAP可以通过抑制RF3活化进而抑制抗病毒免疫，胞内高水平的ATP6VOd2可以促进YAP的溶酶体降解，减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞，从而提高IFN-B的产生，增强宿主的抗病毒先天免疫。

本研究揭示了丝氨酸代谢基因PHGDH和关键代谢产物丝氨酸在抗病毒先天免疫中的作用，并提示调控丝氨酸代谢可以作为潜在的抗病毒感染的治疗策略。

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