BlyS/APRIL：从自免到肿瘤

B细胞活化因子（BAFF;也称为CD257，TNFSF13B，BLyS）和增殖诱导配体（APRIL;也称为CD256，TNFSF13）属于肿瘤坏因子家族。BAFF最初被发现为B细胞存活因子，相关药物贝利尤单抗和泰它西普已经获批治疗SLE，贝利尤单抗已经进入10亿美金俱乐部。BlyS/APRIL已被证实在多种血液肿瘤和实体瘤表达，是否有机会成为肿瘤免疫治疗的靶点？

BlyS/APRIL和受体的表达谱

BAFF mRNA在外周血单核细胞（PBMC）、骨髓（BM）和次级淋巴器官（如脾脏和淋巴结）中表达率高，但在肺、胸腺、心脏、胎盘和小肠中表达较少。相比之下，APRIL在健康组织中可检测到低水平，但在许多肿瘤细胞中上调。 在健康状态下，BAFF和APRIL主要由髓系细胞产生，包括常规树突状细胞（cDC）、滤泡DC、单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，较少由活化的B细胞产生。BAFF 或 APRIL 在这些细胞类型中的表达随着 Toll 样受体激动剂（TLR4 和TLR9）、I 型干扰素 （IFN）、IFN-γ、IL-10、IL-4 和免疫突触中TGF-β的刺激而增加。T细胞是BAFF和APRIL的另一个有效来源。虽然初始T细胞几乎不表达BAFF或APRIL，但体外活化和分化的辅助性T细胞Th1和Th2细胞表达的BAFF和APRIL水平升高。NK细胞也以稳定状态表达BAFF，尽管其水平远低于其他免疫细胞。然而，在IL-2刺激下，NK细胞表达的BAFF水平明显高于单核细胞。 最近，非造血来源的细胞已成为BAFF和APRIL的潜在来源，比如大脑中的星形胶质细胞，特别是在多发性硬化病变时，以支持致病性B细胞的存活。 健康时，BAFF和APRIL在原发性支气管上皮l细胞中的表达极少，但在dsRNA—IFN-β途径激活以支持气道黏膜B细胞应答时，表达量增加数倍。 BAFF和APRIL的其他值得注意的来源包括扁桃体和唾液腺的上皮细胞、破骨细胞、胎盘中的绒毛细胞滋养层和间充质细胞、类风湿关节炎（RA）患者的滑膜细胞和乳腺脂肪细胞。

International Reviews of Immunology2017

与BAFF和APRIL的广泛表达形成鲜明对比 ，其各自受体更局限于特定的免疫细胞。B细胞表达BAFF-APRIL系统的所有受体，不同B细胞亚群之间的表达水平不同。未成熟的B细胞以低水平表达B AFF-R，随着B细胞分化成更成熟的形式，B AFF-R上调。BAFF-R上调在终末分化浆细胞（PC）中丢失，TACI表达仅限于成熟的B细胞和PC。BCMA的优先表达于长寿命PC和初始或记忆B细胞。与滤泡B（FoB）细胞相比，边缘区B（MZB）细胞表达更高水平的TACI，并且在TLR激活后MZ B细胞中的TACI表达强烈升高。据报道，HSPG由腹膜B1细胞表达。 静息的CD4+和CD8+T细胞表达低水平的BAFF-R，在TCR激活后显著增加。调节性T（Treg）细胞组成型表达BAFF-R，但不表达其他受体。发现BCMA在静息和活化的T细胞亚群中表达，但表达水平远低于BAFF-R。T细胞中的TACI表达不太清楚。已在PMA-离子霉素刺激后活化的T细胞检测到。 在基线时，单核细胞和DC中也观察到低水平的BAFF-R表达。骨髓细胞中的TACI表达更加动态。例如，新鲜分离的单核细胞或单核细胞来源的DC在细胞表面主要表达低水平的细胞内TACI，在BAFF或IL-10刺激下增加。TACI也在巨噬细胞和BM造血祖细胞中表达。BCMA由单核细胞和NK细胞表达。在基线时，浆细胞样树突状细胞在循环细胞中表达最高水平的BCMA转录本，TLR7/TLR9刺激进一步上调pDC中的BCMA表达。因此，BAFF-APRIL信号传导广泛影响先天性和适应性免疫。

BlyS/APRIL与实体瘤

Cancers 2023

BAFF-APRIL及其受体的异常表达在不同的实体癌中已有报道，BAFF-APRIL直接或间接参与肿瘤细胞增殖，存活和侵袭。

乳腺癌

APRIL在增殖的乳腺癌细胞中高度表达。在临床前模型中，APRIL的过表达会增加4T1原位乳腺肿瘤的生长，并通过与BCMA和TACI的相互作用促进肺转移。BAFF和APRIL以自分泌或旁分泌方式也可增加恶性细胞上皮到间充质的转化和迁移能力。 与健康患者相比，乳腺癌患者的血小板表达TACI显著升高，但活化的血小板下调膜TACI（由表面TACI的蛋白水解切割介导的，产生可以调节肿瘤微环境的sTACI）。血小板 TACI升高与侵袭性疾病、转移发生率和肿瘤细胞增殖有关。 这些结果表明，BAFF-APRIL系统是潜在的治疗靶点。

结直肠癌 （CRC）

APRIL通过HPSG依赖而非TACI依赖的机制触发细胞衰老。APRIL过表达也会增强小鼠结肠炎相关的结直肠癌，使用小干扰RNA证实了通过APRIL抑制对CRC的保护。目前尚不清楚APRIL如何促进肿瘤发生，以及使用APRIL拮抗剂是否有效？

胶质瘤

BAFF-APRIL 系统导致胶质瘤发病机制的证据有限。APRIL在胶质瘤细胞系中的表达具有异质性，不会促进胶质瘤细胞增殖。它保护细胞免受细胞死亡诱导配体CD95L和Apo2L的侵害，但不能保护肿瘤细胞免受化疗药物的细胞毒性（如长春新碱、顺铂等）。

肝细胞癌（HCC）

APRIL与BCMA结合通过诱导G（2）/M细胞周期和调节细胞周期相关基因（包括MCM2/4/5/6、CDC6、PCNA和POLE2）来减少HCC细胞增殖。通过BCMA进行的APRIL介导的细胞周期阻滞不涉及经典的NF-κB途径，而是通过JNK2磷酸化，随后的FOXO3A激活和GADD45转录。 BAFF不影响HCC细胞的生长。BAFF-BAFF-R轴促进HCC细胞与局部成纤维细胞的相互作用，增强HCC的化学耐药性。因此，对于HCC，BAFF和APRIL发挥了不同的作用。

肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系表达BAFF和APRIL以及受体BAFF-R和TACI，但不表达BCMA。BAFF和APRIL影响NSCLC细胞系A549和H2030的活力，增殖和侵袭性。 APRIL水平较高的患者总生存期较差。 APRIL通过BCMA和TACI促进NSCLC细胞系A549和H1299细胞的增殖，迁移和转移。

皮肤癌

在小鼠黑色素瘤模型（使用B16F10细胞系）中，BAFF上调B细胞上的CD40和PD-L1表达，并增加CD4 + T细胞活化，从而获得记忆表型和Th1极化，从而增强抗肿瘤免疫。来自癌症基因组图谱（TCGA）的人类黑色素瘤数据集进一步证实了这一观察结果，表明BAFF表达升高与生存率提高有关。

其他实体癌

BAFF-APRIL系统在以下实体癌中的致病作用的证据有限。 BAFF在前列腺癌中具有显着作用;上皮细胞来源的BAFF可保护腺周淋巴细胞存活并抑制肿瘤进展。因此，前列腺癌中缺乏上皮BAFF表达和IL-7有助于肿瘤逃避免疫监视。 BAFF-APRIL系统与胰腺癌的关联很小。一项研究报道，BAFF和BAFF-R主要通过浸润肿瘤病变周围的B细胞表达。BAFF-R（但不是TACI和BCMA）也由癌细胞表达。BAFF，通过与癌细胞上的BAFF-R相互作用，上调E-钙粘蛋白，vimentin，促进上皮-间充质转化，肿瘤运动和侵袭。 BAFF表达在宫颈癌中没有报道。然而，宫颈癌患者中的髓源抑制细胞（MDSC）表达高水平的BAFF，通过BAFF-R诱导产生IL-10的B细胞（B10）的扩增，促进免疫逃逸和宫颈癌的进展。 在口腔鳞状细胞癌中，肿瘤相关性中性粒细胞产生高水平的BAFF（特别是在TGF-β存在时）。

BlyS/APRIL与血液瘤

Cancers 2023

在多种血液瘤报道了BAFF-APRIL及其受体的表达，特别是B细胞恶性癌症。

急性淋巴细胞白血病 （B-ALL）

ALL可分为前体B细胞谱系-ALL（Pre-B-ALL）、成熟B-ALL和T细胞-ALL（T-ALL）。恶性原始细胞出现在前体B细胞阶段，在骨髓中积聚，随后扩散到不同的外周器官。超过50%的B-ALL患者具有染色体易位t（1;19），这导致E2A-PBX1与BAFF-R基因启动子区域的结合增强，并增加BAFF-R表达。在B-ALL细胞中，BAFF-R表达增加，诱导的双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a（DYRK1a）激酶依赖性非典型NF-κB信号传导轴，导致抗凋亡Bcl2和Bcl-xL上调，促进B-ALL细胞的存活，并可对药物诱导的凋亡产生耐受。 BAFF-R是B-ALL的关键治疗靶点。

霍奇金淋巴瘤 （HL）

HL由表达CD30的恶性HRS（Hodgkin and Reed-Sternberg）细胞的克隆扩增发展而来。生发中心B细胞转化为HRS，占肿瘤细胞总数的不到10%，其余由炎症浸润组成，包括骨髓细胞。 CD30+  HRS细胞、浆细胞、肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肿瘤微环境中产生BAFF和APRIL。HRS细胞缺乏BAFF-R，但表达TACI，BCMA和HSPG。当与旁分泌和自分泌BAFF 和APRIL结合时，这些受体上调细胞内促生存蛋白（Bcl-2，Bcl-xL）和促进生长（c-Myc）蛋白，从而发出信号并下调HRS细胞中的促凋亡Bax。 APRIL-BCMA轴对HRS的增殖和存活的影响比BAFF-TACI轴更大，可归因于HRS锚定的HSPG促进APRIL低聚物的形成，从而增强HRS中的BCMA信号传导。

多发性骨髓瘤 （MM）

骨髓中的记忆B细胞转化为恶性浆细胞，形成多发性骨髓瘤。 无症状癌前单克隆丙种球蛋白病进展为活动性MM是由于基因突变，包括体细胞突变，染色体的额外拷贝，免疫球蛋白增强子附近的癌基因易位和表观遗传改变。 当浆细胞恶性转化为活动性MM时，包括BAFF-APRIL系统在内的宽松微环境支持骨髓中的MM进展。BAFF和APRIL分别主要由骨髓基质细胞和破骨细胞产生。骨髓中性粒细胞和单核细胞也产生高水平的BAFF和APRIL。在长寿命浆细胞的分化过程中，BCMA表达上调，而BAFF- R表达降低，MM细胞表面BCMA表达更明显。 BCMA与BAFF和APRIL的结合支持恶性细胞存活并促进MM进展， 导致单克隆免疫球蛋白的过量产生，损害免疫防御。 TACI还有助于BAFF介导的MM细胞增殖和存活。 与传统T细胞相比，TACI在Treg细胞上的表达更高，Treg细胞中的APRIL-TACI相互作用通过增加IL-10、TGF-βa和PD-L1的表达来支持免疫抑制环境，从而促进MM的进展。

伯基特淋巴瘤 （BL）

BL起源于生发中心的滤泡B细胞。BL的微环境通常以明显的巨噬细胞浸润为特征。这些巨噬细胞和BL细胞可以在微环境中产生高水平的IL-10。除了作为经典免疫抑制剂的作用外，IL10还激活巨噬细胞以产生BAFF，诱导BL细胞的增殖，抑制BCR和CD20交联诱导的BL细胞凋亡，从而支持肿瘤生长。

慢性淋巴细胞白血病 （CLL）

CLL是老年人群中最常见的白血病，特征是克隆成熟CD5+CD19+B细胞在骨髓、外周血和次级淋巴器官中异常增殖和积累。在分化阶段，B细胞经历由不同染色体l畸变诱导的致癌转化;例如，13q号染色体缺失（del [13q]）或12号染色体获得（12三体） 。 CLL B细胞和肿瘤微环境（TME）细胞产生的BAFF和APRIL支持CLL细胞存活。 此外CLL细胞以BAFF-TACI依赖性方式产生IL-10， 上调FoxP3表达和随后的Treg介导的抗CLL免疫抑制，促进CLL细胞进展。

中枢神经系统淋巴瘤 （CNSL）

CNSL是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤。大多数 CNSL 病例属于弥漫性大B细胞淋巴瘤 （DLBCL） 亚型。 原代CNSL表达泛B细胞标志物，包括CD19，CD20，CD22和CD79a;因此，由BAFF-APRIL系统介导的B细胞和B细胞活化信号被认为参与CNSL。 病理生理学上，BAFF和APRIL不影响肿瘤细胞增殖;相反，它们通过上调抗凋亡信号和提高生存率来支持肿瘤细胞耐药。

弥漫性大B细胞淋巴瘤 （DLBCL）

DLBCL是NHL的一种侵袭性形式，占所有NHL病例的30-40%。 在DLBCL发病机制中观察到BAFF-BAFF-R的主导作用。持续的BAFF-BAFF-R信号传导促进经典和替代NF-κB通路的持续激活，导致淋巴瘤细胞的自主增殖和存活 。 肿瘤浸润性中性粒细胞也表达APRIL，APRIL通过与HSPG结合积聚在肿瘤细胞上 。

滤泡性淋巴瘤 （FL）

与BL类似，FL起源于卵泡B细胞、生发中心的成丝粒细胞和中心细胞。单独使用BAFF不足以在体外诱导FL细胞增殖，可能是由于BAFF-R表达水平较低。

毛细胞白血病（HCL）

HCL是一种罕见的慢性B细胞淋巴组织增生性疾病，其特征是恶性B细胞高，脾脏和BM中具有毛发形态，导致骨髓衰竭，全血细胞减少，机会性感染并发症。 HCL细胞表达高水平的BAFF-R、TACI、BCMA和HSPG，并对脾内皮细胞产生的BAFF和APRIL产生反应，导致Ig类别转换和HCL B细胞的存活期延长。

套细胞淋巴瘤 （MCL）

MCL是一种侵袭性的，罕见的B细胞NHL，现有疗法仍然无法治愈。它起源于CD5+初始B细胞。虽然MCL细胞同时表达BAFF和BAFF-R，但单独使用BAFF并不能诱导显著增殖，也不能支持MCL细胞的存活。相反，BAFF-BAFF-R信号传导保护MCL细胞免受化疗-阿糖胞苷诱导的细胞死亡。 化疗联合BAFF-R抑制是一种可能的新治疗策略，可能对化疗耐药性MCL有益。

参考资料

Ullah, M.A.; Mackay, F. The BAFF-APRIL System in Cancer. Cancers 2023, 15, 1791. https:// doi.org/10.3390/cancers15061791

To cite this article: Eileen Samy, Stephen Wax, Bertrand Huard, Henry Hess & Pascal Schneider(2017) Targeting BAFF and APRIL in systemic lupus erythematosus and other antibody-associateddiseases, International Reviews of Immunology, 36:1，3-19

B.R.; et al. A BAFF ligand-based CAR-T cell targeting three receptors and multiple B cell cancers. Nat. Commun. 2022, 13, 217.

来源： 闲谈 Immunology

2023-05-10

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