【医药.invest】合成致死：AI入局，PARPi适应症被撤，谁将分羹?

导读

作为首个在临床应用中验证“合成致死”的药物类型，PARP（聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶）抑制剂的问世为肿瘤靶向治疗带来重大变革。

尼拉帕利等药物开启“手术+化疗+PARP抑制剂维持治疗”的新卵巢癌治疗模式，然而在业界期待“合成致死”概念展现更多可能之际，PARP抑制剂（PARPi）适应症的陆续撤销无疑使得合成致死赛道上空笼罩着“乌云”。

不过，这条赛道的热度从未退却。2023年国际学术会议上，与合成致死靶点相关的报道超过百篇，阿斯利康、英矽智能和先声药业等多家公司相继披露了自家在这个领域的新进展，引起业界广泛关注。

历久弥新的抗肿瘤药细分领域

「奥拉帕利片」获得FDA批准治疗BRCA（乳腺癌易感基因）突变、≥3线化疗、铂敏感复发卵巢癌，“合成致死”由概念变成药物。4月，Pfizer研发的「他拉唑帕利」成为国内第5款申报上市的PARP抑制剂，距离“FIC”奥拉帕利上市仅过去9年。

但是，合成致死（synthetic lethality）领域的获批之路并非一帆风顺。FDA要求开展的III期临床亚组分析显示，卵巢癌患者使用奥拉帕利、Rucaparib和尼拉帕利的死亡风险有所增加，因此FDA撤回上述3个PARP抑制剂在卵巢癌领域的4个适应症（后线/维持治疗）。

III期SOLO3研究显示，既往接受≥3次化疗后，Lynparza治疗组患者的死亡风险相比接受标准化疗高出33%（OS HR=1.33）与此同时；III期ENGOT-OV16/NOVA研究，非BRCA突变患者亚组中，尼拉帕利无法表现出相对于化疗的优效（OS HR=1.1）。

尽管，“合成致死”赛道经历了这段至暗时刻，但PAOLA-1研究等为奥拉帕利用于PSR卵巢癌二线维持治疗（完成既定的化疗方案后的延长治疗，使得患者保持受益）提供证据；而PRIME研究等验证尼拉帕利一线维持治疗显著延长无进展生存期(PFS)。*PSR=铂敏感复发

在其它适应症领域，PROpel研究显示，【奥拉帕利+阿比特龙】将mCRPC一线全人群的OS（总生存期）延长7.4个月（超过42个月）。PARP抑制剂治疗mCRPC迈入OS时代。

* mCRPC=转移性去势抵抗性前列腺癌

不仅如此，业界新锐对于“合成致死”这一新药研发思路的临床价值进行深入挖掘，已经衍生出更多的细分赛道。

合成致死：两个非致死基因中的任何一个发生突变均不影响细胞存活，但两个基因同时发生突变时，能够特异性导致细胞死亡。癌细胞携带大量的基因突变，使其适应人体环境的同时，也可能产生的独特“命门”。

合成致死为靶向肿瘤抑制基因、含有“不可成药”（Undruggable）蛋白突变/常规疗法耐药突变的肿瘤提供了另一种视角，相关的生物技术公司不断涌现且备受资本青睐，比如英派药业、英矽智能、Tango Therapeutics、Repare Therapeutics和Ribon Therapeutics等。

持续变革的赛道

DNA损伤修复（DNA Damage Repair，DDR）是细胞内经常运行的一种生命进程，能够使基因组免受损伤（化疗、紫外线和活性氧等）和突变；正常修复程序失效与细胞凋亡没有发生，则无法恢复的损伤可能会发生，比如DSBs和SSBs。

*DSB=DNA双链断裂；SSBs= DNA单链断裂

肿瘤是机体DNA损伤产生的远期后果，抑制DDR过程对其发生发展产生致命打击。对于不同原因造成的各类DNA损伤，其修复机制各不相同，上图概括DDR的不同交互模式（靶点&突变基因）：WEE1& TP53、ATR& ATM、CHK1/2& ATM/ATR、RAD51& AID。

在其它通路，合成致死的“靶标基因对”相对更为罕见，其发现过程需要对人类基因组进行大规模的筛选，CRISPR基因编辑技术提供了系统性敲除单个基因表达的有力手段，大幅度提高这一领域的研究效率，部分候选疗法已经进入临床开发阶段。

DNA损伤修复（DDR）以外的信号通路

基因组完全一样的细胞，最后呈现出的形态和功能差异如此之大，这依赖于“组蛋白修饰”等表观遗传学修饰。

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）用于【含精氨酸的组蛋白等细胞蛋白】的甲基化，催化“-CH3”从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到精氨酸残基。其中，II型的PRMT5针对下游靶基因的【特定染色质区域】进行甲基化修饰，导致RBL1等抑癌基因的表达抑制。

图. 表观遗传学的作用机制

2016年，发表在《Science》的文章挖掘出PRMT5的“新角色”—MTAP的“合成致死搭档”。甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）编码基因在正常组织中普遍表达。

然而，由于MTAP与CDKN2A（最常缺失的抑癌基因之一）邻近，因此MTAP纯合缺失*在癌症中经常发生。【纯合基因缺乏*】导致MTAP缺失的癌症对于PRMT5的依赖性增加，对于PRMT5耗竭较为敏感。

*DNA中信息包含于两个等位基因上，其中一个来自母亲，另一个来自父亲。两个等位基因均丢失称为纯合性缺失，其中一个等位基因丢失称为杂合性缺失）

二代PRMT5抑制剂

GSK3326595（II期阶段）为代表的第一代PRMT5抑制剂聚焦于“表观遗传学层面”，与高浓度内源辅因子SAM或肽底物竞争，并不结合PRMT5-MTA复合物，对于MTAP缺失型肿瘤细胞没有选择性。

PRMT5在人体中扮演的角色并不止一类，抑制部分通路的“弊”大于“利”。

PRMT5活性对于调节造血十分重要，非MTA协同抑制剂对PRMT5的非选择性阻断产生“主要剂量限制性毒副反应”，包括血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症。

MRTX1719（Mirati Therapeutics）、SCR-6920（先声药业）为代表的第二代PRMT5抑制剂在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，降低靶点相关的血液毒性。

图. MRTX1719临床前数据

体内外研究发现，抑制或敲除PRMT5会显著降低细胞增殖、迁移和集落形成的能力。对于MTAP—del（MTAP敲除）肺癌异种移植疗效模型，图中数据证明了MRTX1719对肿瘤生长的浓度依赖性和靶依赖性抑制。

SCR-6277抑制PRMT5的IC50仅为1.5nM，并对其他五种甲基转移酶亚型表现出高选择性（选择性> 1000）。

在异种移植模型中，与GSK3326595相比，SCR-6277显示出肿瘤偏倚分布，极高的T/P比使得SCR-6277在较低的血液暴露下具有更好的抗肿瘤活性。

实体瘤在癌症中占比超过90%，可以说是未得到满足的最大医疗需求之一；而缺失“肿瘤抑制基因CDKN2A”和“MTAP基因”的患者约占全部实体瘤的15%，涉及约15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者、28%的食管癌（“中国特色癌种”）和26%的膀胱癌。

PRMT5抑制剂，这一区别于现有疗法的治疗思路，十分让人期待。

参考文献：                 

1. Florian J Groelly, et al. Targeting DNA damage response pathways in cancer[J]. Nat Rev Cancer. 2023 Feb;23(2):78-94.

2. Alan Huang, et al. Synthetic lethality as an engine for cancer drug target discovery[J]. Nat Rev Drug Discov. 2020 Jan;19(1):23-38.

3. Win Topatana, et al. Advances in synthetic lethality for cancer therapy: cellular mechanism and clinical translation[J]. J Hematol Oncol. 2020 Sep 3;13(1):118

4. Matthew A. Marx et al; Fragment-Based Discovery of MRTX1719, aSynthetic Lethal Inhibitor of the PRMT5•MTAComplex for the Treatment of MTAPDeleted Cancers.J. Med. Chem. 2022,65, 1749−1766.

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